“據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，世界上有7000余種罕見(jiàn)病，影響涵蓋3億患者。我國(guó)人口基數(shù)大，據(jù)估計(jì)，我國(guó)罕見(jiàn)病患者多達(dá)2000萬(wàn)人。由于過(guò)去對(duì)罕見(jiàn)病防治的忽視，目前全球僅不到10%的罕見(jiàn)病有藥可治。罕見(jiàn)病早期診斷難、治療方案少、社會(huì)保障不足是我國(guó)的現(xiàn)狀，罕見(jiàn)病患者及家屬的需求難以得到滿足?！?上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、上海市兒童罕見(jiàn)病診治中心主任蔡威表示。

實(shí)際上，相較于其他疾病，罕見(jiàn)病患者面臨的問(wèn)題會(huì)更多。病痛挑戰(zhàn)基金會(huì)創(chuàng)始人、副理事長(zhǎng)王奕鷗指出，首先在認(rèn)知層面，一些地方醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)知有限，也有在醫(yī)生告知后，家庭對(duì)罕見(jiàn)病沒(méi)有認(rèn)知或患者自身無(wú)法接受；其次，是在治療層面，只有不到10%的罕見(jiàn)病存在有效藥物，且相比歐美國(guó)家，中國(guó)研發(fā)的罕見(jiàn)病藥物少，能夠真正用藥的中國(guó)患者只有很小一部分；此外，是遺傳問(wèn)題，我國(guó)目前缺乏合規(guī)合法的遺傳咨詢，在偏遠(yuǎn)地區(qū)，甚至出現(xiàn)一家十三口全是罕見(jiàn)病的情況，當(dāng)?shù)責(zé)o法進(jìn)行合理指導(dǎo)；最后是日常問(wèn)題，大多數(shù)罕見(jiàn)病需終身用藥治療，需要接受與疾病的共處。

關(guān)于罕見(jiàn)病治療，我國(guó)2019年版《罕見(jiàn)病診療指南》中也指出，特醫(yī)食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。不過(guò)。當(dāng)前用于罕見(jiàn)病、先天性代謝疾病治療的特醫(yī)食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國(guó)內(nèi)獲批上市的罕見(jiàn)病特醫(yī)食品僅有針對(duì)苯丙酮尿癥的產(chǎn)品。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)保健食品協(xié)會(huì)特醫(yī)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟主席顧欣鑫指出，當(dāng)前我國(guó)針對(duì)特醫(yī)食品的監(jiān)管十分嚴(yán)格，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称罚O(jiān)管思路仍類似于處方藥?！斑^(guò)度嚴(yán)格的監(jiān)管，也使罕見(jiàn)病類特醫(yī)食品注冊(cè)面臨眾多挑戰(zhàn)，其中包括配方設(shè)計(jì)和驗(yàn)證消耗大、注冊(cè)流程復(fù)雜、產(chǎn)線限制嚴(yán)格、注冊(cè)檢測(cè)費(fèi)用高等。這些問(wèn)題也嚴(yán)重限制了特醫(yī)食品在我國(guó)的獲批，巨大的缺口難以填補(bǔ)?！?

治療需求難以得到滿足

全球目前已知罕見(jiàn)病已超7,000種，患者人數(shù)多達(dá)3億。中國(guó)有2,000多萬(wàn)患者正在與罕見(jiàn)病作斗爭(zhēng)，并以每年20萬(wàn)的人數(shù)遞增。罕見(jiàn)病病因復(fù)雜，80%以上的罕見(jiàn)病由遺傳因素導(dǎo)致，70%在兒童期發(fā)病，30%的患兒無(wú)法存活超過(guò)5周歲，嚴(yán)重影響患者壽命及生活質(zhì)量。由于罕見(jiàn)病治療目前仍處于不被重視的狀態(tài)，全球僅有不到10%的罕見(jiàn)病有獲得官方批準(zhǔn)和認(rèn)可的治療方法。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教授張惠文介紹，中國(guó)以罕見(jiàn)病目錄的形式對(duì)其進(jìn)行界定，中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中包括121種罕見(jiàn)病，這121種罕見(jiàn)病已有超過(guò)350萬(wàn)患者。目前，國(guó)家已經(jīng)在進(jìn)行《第二批罕見(jiàn)病目錄》的審定。罕見(jiàn)病雖然罕見(jiàn)，但由于中國(guó)占全世界人口的五分之一，中國(guó)罕見(jiàn)病的病例數(shù)仍然較高。在中國(guó)，包括高苯丙氨酸、自身免疫性腦炎、原發(fā)性遺傳性肌張力不全等罕見(jiàn)病的病例數(shù)甚至超過(guò)部分關(guān)注度較高的常見(jiàn)病，如一些腫瘤亞型。

相比常見(jiàn)疾病，張惠文表示，罕見(jiàn)病的治療方案非常少，全球已知7000多種罕見(jiàn)病中，僅有不到5%存在有效治療方案。在中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的121種罕見(jiàn)病，只有60%有藥可治。而相比之下，肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等常見(jiàn)癌種的治療方案則有很多種。大量罕見(jiàn)病患者及其家庭的關(guān)鍵期治療需求仍難以得到滿足。

“據(jù)中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟牽頭，針對(duì)33種罕見(jiàn)病的2萬(wàn)余患者進(jìn)行調(diào)查顯示，我國(guó)60%罕見(jiàn)病患者年齡在20歲以下，發(fā)病時(shí)處于嬰兒期和兒童期。治療與未治療對(duì)罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)是生與死的區(qū)別。例如Ⅲ型戈謝病患者如果未得到有效治療，其存活年齡只有十來(lái)歲。在給予治療后，50%的患者存活年齡可達(dá)四十歲以上，五十歲左右。所以有效的治療可以顯著延長(zhǎng)患者帶病生存時(shí)間，使患者可基本達(dá)到無(wú)罕見(jiàn)病人群的生存年齡?！?張惠文表示。

“罕見(jiàn)病早期診斷難、治療方案少、社會(huì)保障不足是我國(guó)的現(xiàn)狀，罕見(jiàn)病患者及家屬的需求難以得到滿足。對(duì)此，國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病高度重視，近五年來(lái)，已針對(duì)遺傳病及罕見(jiàn)病出臺(tái)多項(xiàng)的政策，包括罕見(jiàn)病目錄等，以加強(qiáng)罕見(jiàn)病管理，提高罕見(jiàn)病診治水平。目前我們已形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架，各個(gè)省市有一個(gè)代表性醫(yī)院，組織罕見(jiàn)病的注冊(cè)網(wǎng)絡(luò)，努力推動(dòng)罕見(jiàn)病有序管理?！辈掏硎尽?

需求缺口巨大且獲批困難

針對(duì)罕見(jiàn)病，除進(jìn)行藥物治療外，我國(guó)2019年版《罕見(jiàn)病診療指南》中也指出，特醫(yī)食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。在中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中，有36種罕見(jiàn)病需使用特醫(yī)食品，有19種罕見(jiàn)病需要通過(guò)及時(shí)、終生、足量地使用特醫(yī)食品進(jìn)行治療，這些疾病均以先天性代謝疾病為主。

顧欣鑫介紹，特醫(yī)食品本質(zhì)上是一種食品，但這一品類于1988年至1989年才在歐美國(guó)家由藥品轉(zhuǎn)為食品。而在2015年，我國(guó)才將特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品從腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)藥品轉(zhuǎn)化成食品，其歸位晚于歐美將近30年。從藥品到食品的注冊(cè)管理辦法于2016年才發(fā)布出來(lái)，但此辦法在當(dāng)時(shí)還只是指南，沒(méi)有進(jìn)行落地。直到2018年，我國(guó)才開(kāi)始頒布注冊(cè)管理細(xì)則，2019年才有生產(chǎn)許可細(xì)則，可以執(zhí)行注冊(cè)和生產(chǎn)。而在2020年，特醫(yī)食品的臨床使用基本規(guī)范才發(fā)布出來(lái)?！八蕴厥忉t(yī)學(xué)用途配方食品的品類，對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)還是全新的。其前身腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)藥品，是從藥品到食品轉(zhuǎn)化的過(guò)渡階段?！?

“通過(guò)多年的罕見(jiàn)病臨床診療工作，采用特醫(yī)食品對(duì)多種遺傳代謝類罕見(jiàn)病進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療日益明確，是當(dāng)下有效的干預(yù)方式。及時(shí)、足量、長(zhǎng)期地使用特醫(yī)食品進(jìn)行飲食治療，可以讓諸多自出生起就受病痛困擾的患者有質(zhì)量地生活?！辈掏赋?。

而當(dāng)前用于罕見(jiàn)病、先天性代謝疾病治療的特醫(yī)食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國(guó)內(nèi)獲批上市的罕見(jiàn)病特醫(yī)食品，僅有針對(duì)苯丙酮尿癥的PKU奶粉一款產(chǎn)品。蔡威表示，當(dāng)前罕見(jiàn)病治療特醫(yī)食品的巨大空缺，是因?yàn)閲?guó)內(nèi)沒(méi)有產(chǎn)品且國(guó)外產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)入。同時(shí)，我國(guó)也缺少優(yōu)質(zhì)的注冊(cè)營(yíng)養(yǎng)師隊(duì)伍和了解營(yíng)養(yǎng)的臨床醫(yī)生。同時(shí)，臨床上對(duì)特醫(yī)食品的應(yīng)用，需要罕見(jiàn)病治療的進(jìn)一步規(guī)范，增強(qiáng)罕見(jiàn)病特醫(yī)食品對(duì)治療的影響，使其價(jià)值最大化。

關(guān)于特醫(yī)食品的監(jiān)管，顧欣鑫指出，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称?，但監(jiān)管思路仍類似于處方藥，十分嚴(yán)格。首先是注冊(cè)管理要經(jīng)特定臨床實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)需達(dá)到GCP標(biāo)準(zhǔn)。其次，特醫(yī)食品的生產(chǎn)需要現(xiàn)場(chǎng)核查，包括對(duì)生產(chǎn)線和配方注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)核查，且配方注冊(cè)不允許代加工，許可證申請(qǐng)人必須為生產(chǎn)廠家自身。因此，特醫(yī)食品的監(jiān)管在目前仍處于高門(mén)檻、嚴(yán)監(jiān)管的狀態(tài)。

過(guò)于嚴(yán)格的監(jiān)管，使罕見(jiàn)病類特醫(yī)食品的注冊(cè)面臨多重挑戰(zhàn)。首先是配方設(shè)計(jì)和驗(yàn)證消耗大。針對(duì)國(guó)標(biāo)要求，需要為中國(guó)市場(chǎng)專門(mén)研發(fā)配方，進(jìn)行小試、中試和3批次商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。而罕見(jiàn)病產(chǎn)品生產(chǎn)1-3批就可滿足患者一年所需，注冊(cè)消耗和患者需求量懸殊大。其次是注冊(cè)流程復(fù)雜。注冊(cè)流程需完成加速穩(wěn)定性研究才能提交資料，且新注冊(cè)均需要進(jìn)行注冊(cè)工廠核查，而疫情以來(lái)境外工廠核查困難。第三是產(chǎn)線限制嚴(yán)格。對(duì)于先天代謝性疾病的罕見(jiàn)病配方生產(chǎn)產(chǎn)線，有較嚴(yán)格的注冊(cè)要求，而低產(chǎn)量產(chǎn)品難以支撐企業(yè)提供專門(mén)產(chǎn)線。此外是注冊(cè)檢測(cè)費(fèi)用高。三個(gè)商業(yè)批次試產(chǎn)及穩(wěn)定性研究成本高達(dá)數(shù)百萬(wàn)，企業(yè)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大。最后是需要臨床研究。一歲以上的全營(yíng)養(yǎng)罕見(jiàn)病特定配方需要按照GCP 要求進(jìn)行注冊(cè)臨床研究，更增加注冊(cè)成本和復(fù)雜性。

“既使是罕見(jiàn)病這么小的人群，仍然需要很復(fù)雜的注冊(cè)資料、配方和現(xiàn)場(chǎng)核查。我國(guó)對(duì)于特醫(yī)食品動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的核查需要三批次，然而很多特醫(yī)食品一年只生產(chǎn)一次就可滿足全球患者需求。而為了進(jìn)行注冊(cè)生產(chǎn)三批次，代價(jià)十分昂貴，對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)是巨大的負(fù)擔(dān)。而罕見(jiàn)病特醫(yī)食品無(wú)法批準(zhǔn)，就意味著先天代謝性疾病孩子的口糧無(wú)法進(jìn)口?！?顧欣鑫表示。

面對(duì)罕見(jiàn)病類特醫(yī)食品在注冊(cè)中所面臨的困難，如何優(yōu)化注冊(cè)流程？顧欣鑫認(rèn)為，如果仍按藥品的監(jiān)管思路，可以參考罕見(jiàn)病藥品的綠色通道政策，進(jìn)行快速審批和免臨床。然而目前，在我國(guó)特醫(yī)食品的注冊(cè)審批中，實(shí)施綠色通道政策尚未出臺(tái)，特醫(yī)食品的注冊(cè)流程仍需進(jìn)一步完善。

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