有媒體近日聚焦甲基丙二酸血癥這個(gè)罕見病患兒群體，對(duì)這些罕見病患兒來說，連母乳都是有毒的，他們同時(shí)需要吃不含幾種氨基酸的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品，在不增加體內(nèi)有害代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)上補(bǔ)充蛋白質(zhì)。

由于患者人數(shù)少市場小，注冊(cè)成本高、監(jiān)管嚴(yán)格等原因，一直沒有適用于甲基丙二酸血癥的國產(chǎn)特醫(yī)食品獲批。目前患兒的特醫(yī)食品主要靠跨境電商和海淘購買，但也存在價(jià)格偏高，物流不便等問題。

常見病患者所需的特醫(yī)食品需求量相對(duì)較大，也比較好購買。但是，對(duì)于罕見病患者來說，他們所需的特醫(yī)食品常常“一食難求”。媒體報(bào)道中，一位甲基丙二酸血癥患兒媽媽介紹，他們聯(lián)系國外朋友在當(dāng)?shù)夭少徍?，直接開車將特醫(yī)奶粉送去機(jī)場，然后挨個(gè)詢問機(jī)場里的華人面孔：“你是不是回中國的？能不能幫我們帶一箱奶粉回去？”在多方支持下，救命特醫(yī)食品在24小時(shí)內(nèi)跨越3座城市、1300公里，完成4次轉(zhuǎn)運(yùn)，被送到上海10個(gè)甲基丙二酸血癥、丙酸血癥患兒家庭。其中的波折和艱辛，是我們所難以想象的。萬一真的“斷糧”，其后果也是難以估量的。

那么，為什么針對(duì)罕見病的特醫(yī)食品如此難買？一方面，是因?yàn)楹币姴』颊邤?shù)量少、需求少，商家生產(chǎn)的動(dòng)力不足。另一方面，則是因?yàn)楸O(jiān)管嚴(yán)格，生產(chǎn)銷售的門檻都比較高。根據(jù)我國《食品安全法》，特醫(yī)食品實(shí)行注冊(cè)制。注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽、說明書以及表明產(chǎn)品安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的材料。實(shí)際上是比照藥品來管理的。嚴(yán)格的監(jiān)管是對(duì)民眾健康的負(fù)責(zé)。但令人尷尬的是，一些標(biāo)準(zhǔn)的缺位，讓生產(chǎn)企業(yè)無法證明產(chǎn)品的有效合規(guī)。例如，我國目前尚沒有完整的食品級(jí)氨基酸國家標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)特醫(yī)食品即使生產(chǎn)出來，也無法證明其產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。這就給特醫(yī)食品的研發(fā)注冊(cè)帶來了極大的困難。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，世界上有7000余種罕見病，影響涵蓋3億患者。我國人口基數(shù)大，據(jù)估計(jì)，我國罕見病患者多達(dá)2000萬人。由于過去對(duì)罕見病防治的忽視，目前全球僅不到10%的罕見病有藥可治。罕見病早期診斷難、治療方案少、社會(huì)保障不足是我國的現(xiàn)狀，罕見病患者及家屬的需求難以得到滿足?！?在第五屆進(jìn)博會(huì)期間，在“罕動(dòng)新生·關(guān)愛罕見病在行動(dòng)”暨《另一種身份》罕見病科普微電影發(fā)布會(huì)上，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所所長、上海市兒童罕見病診治中心主任蔡威向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

實(shí)際上，相較于其他疾病，罕見病患者面臨的問題會(huì)更多。病痛挑戰(zhàn)基金會(huì)創(chuàng)始人、副理事長王奕鷗向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，首先在認(rèn)知層面，一些地方醫(yī)生對(duì)罕見病認(rèn)知有限，也有在醫(yī)生告知后，家庭對(duì)罕見病沒有認(rèn)知或患者自身無法接受；其次，是在治療層面，只有不到10%的罕見病存在有效藥物，且相比歐美國家，中國研發(fā)的罕見病藥物少，能夠真正用藥的中國患者只有很小一部分；此外，是遺傳問題，我國目前缺乏合規(guī)合法的遺傳咨詢，在偏遠(yuǎn)地區(qū)，甚至出現(xiàn)一家十三口全是罕見病的情況，當(dāng)?shù)責(zé)o法進(jìn)行合理指導(dǎo)；最后是日常問題，大多數(shù)罕見病需終身用藥治療，需要接受與疾病的共處。

關(guān)于罕見病治療，我國2019年版《罕見病診療指南》中也指出，特醫(yī)食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。不過。當(dāng)前用于罕見病、先天性代謝疾病治療的特醫(yī)食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國內(nèi)獲批上市的罕見病特醫(yī)食品僅有針對(duì)苯丙酮尿癥的產(chǎn)品。中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會(huì)特醫(yī)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟主席顧欣鑫指出，當(dāng)前我國針對(duì)特醫(yī)食品的監(jiān)管十分嚴(yán)格，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称?，但監(jiān)管思路仍類似于處方藥?！斑^度嚴(yán)格的監(jiān)管，也使罕見病類特醫(yī)食品注冊(cè)面臨眾多挑戰(zhàn)，其中包括配方設(shè)計(jì)和驗(yàn)證消耗大、注冊(cè)流程復(fù)雜、產(chǎn)線限制嚴(yán)格、注冊(cè)檢測費(fèi)用高等。這些問題也嚴(yán)重限制了特醫(yī)食品在我國的獲批，巨大的缺口難以填補(bǔ)?！?

治療需求難以得到滿足

全球目前已知罕見病已超7,000種，患者人數(shù)多達(dá)3億。中國有2,000多萬患者正在與罕見病作斗爭，并以每年20萬的人數(shù)遞增。罕見病病因復(fù)雜，80%以上的罕見病由遺傳因素導(dǎo)致，70%在兒童期發(fā)病，30%的患兒無法存活超過5周歲，嚴(yán)重影響患者壽命及生活質(zhì)量。由于罕見病治療目前仍處于不被重視的狀態(tài)，全球僅有不到10%的罕見病有獲得官方批準(zhǔn)和認(rèn)可的治療方法。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院教授張惠文向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，中國以罕見病目錄的形式對(duì)其進(jìn)行界定，中國《第一批罕見病目錄》中包括121種罕見病，這121種罕見病已有超過350萬患者。目前，國家已經(jīng)在進(jìn)行《第二批罕見病目錄》的審定。罕見病雖然罕見，但由于中國占全世界人口的五分之一，中國罕見病的病例數(shù)仍然較高。在中國，包括高苯丙氨酸、自身免疫性腦炎、原發(fā)性遺傳性肌張力不全等罕見病的病例數(shù)甚至超過部分關(guān)注度較高的常見病，如一些腫瘤亞型。

相比常見疾病，張惠文表示，罕見病的治療方案非常少，全球已知7000多種罕見病中，僅有不到5%存在有效治療方案。在中國《第一批罕見病目錄》中的121種罕見病，只有60%有藥可治。而相比之下，肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等常見癌種的治療方案則有很多種。大量罕見病患者及其家庭的關(guān)鍵期治療需求仍難以得到滿足。

“據(jù)中國罕見病聯(lián)盟牽頭，針對(duì)33種罕見病的2萬余患者進(jìn)行調(diào)查顯示，我國60%罕見病患者年齡在20歲以下，發(fā)病時(shí)處于嬰兒期和兒童期。治療與未治療對(duì)罕見病患者來說是生與死的區(qū)別。例如Ⅲ型戈謝病患者如果未得到有效治療，其存活年齡只有十來歲。在給予治療后，50%的患者存活年齡可達(dá)四十歲以上，五十歲左右。所以有效的治療可以顯著延長患者帶病生存時(shí)間，使患者可基本達(dá)到無罕見病人群的生存年齡?！?張惠文表示。

“罕見病早期診斷難、治療方案少、社會(huì)保障不足是我國的現(xiàn)狀，罕見病患者及家屬的需求難以得到滿足。對(duì)此，國家對(duì)罕見病高度重視，近五年來，已針對(duì)遺傳病及罕見病出臺(tái)多項(xiàng)的政策，包括罕見病目錄等，以加強(qiáng)罕見病管理，提高罕見病診治水平。目前我們已形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架，各個(gè)省市有一個(gè)代表性醫(yī)院，組織罕見病的注冊(cè)網(wǎng)絡(luò)，努力推動(dòng)罕見病有序管理?！辈掏硎尽?

需求缺口巨大且獲批困難

針對(duì)罕見病，除進(jìn)行藥物治療外，我國2019年版《罕見病診療指南》中也指出，特醫(yī)食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。在中國《第一批罕見病目錄》中，有36種罕見病需使用特醫(yī)食品，有19種罕見病需要通過及時(shí)、終生、足量地使用特醫(yī)食品進(jìn)行治療，這些疾病均以先天性代謝疾病為主。

顧欣鑫介紹，特醫(yī)食品本質(zhì)上是一種食品，但這一品類于1988年至1989年才在歐美國家由藥品轉(zhuǎn)為食品。而在2015年，我國才將特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品從腸內(nèi)營養(yǎng)藥品轉(zhuǎn)化成食品，其歸位晚于歐美將近30年。從藥品到食品的注冊(cè)管理辦法于2016年才發(fā)布出來，但此辦法在當(dāng)時(shí)還只是指南，沒有進(jìn)行落地。直到2018年，我國才開始頒布注冊(cè)管理細(xì)則，2019年才有生產(chǎn)許可細(xì)則，可以執(zhí)行注冊(cè)和生產(chǎn)。而在2020年，特醫(yī)食品的臨床使用基本規(guī)范才發(fā)布出來。“所以特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的品類，對(duì)我國來說還是全新的。其前身腸內(nèi)營養(yǎng)藥品，是從藥品到食品轉(zhuǎn)化的過渡階段?！?

“通過多年的罕見病臨床診療工作，采用特醫(yī)食品對(duì)多種遺傳代謝類罕見病進(jìn)行營養(yǎng)治療日益明確，是當(dāng)下有效的干預(yù)方式。及時(shí)、足量、長期地使用特醫(yī)食品進(jìn)行飲食治療，可以讓諸多自出生起就受病痛困擾的患者有質(zhì)量地生活?！辈掏赋?。

而當(dāng)前用于罕見病、先天性代謝疾病治療的特醫(yī)食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國內(nèi)獲批上市的罕見病特醫(yī)食品，僅有針對(duì)苯丙酮尿癥的PKU奶粉一款產(chǎn)品。蔡威表示，當(dāng)前罕見病治療特醫(yī)食品的巨大空缺，是因?yàn)閲鴥?nèi)沒有產(chǎn)品且國外產(chǎn)品無法進(jìn)入。同時(shí)，我國也缺少優(yōu)質(zhì)的注冊(cè)營養(yǎng)師隊(duì)伍和了解營養(yǎng)的臨床醫(yī)生。同時(shí)，臨床上對(duì)特醫(yī)食品的應(yīng)用，需要罕見病治療的進(jìn)一步規(guī)范，增強(qiáng)罕見病特醫(yī)食品對(duì)治療的影響，使其價(jià)值最大化。 

關(guān)于特醫(yī)食品的監(jiān)管，顧欣鑫指出，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称?，但監(jiān)管思路仍類似于處方藥，十分嚴(yán)格。首先是注冊(cè)管理要經(jīng)特定臨床實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)需達(dá)到GCP標(biāo)準(zhǔn)。其次，特醫(yī)食品的生產(chǎn)需要現(xiàn)場核查，包括對(duì)生產(chǎn)線和配方注冊(cè)的現(xiàn)場核查，且配方注冊(cè)不允許代加工，許可證申請(qǐng)人必須為生產(chǎn)廠家自身。因此，特醫(yī)食品的監(jiān)管在目前仍處于高門檻、嚴(yán)監(jiān)管的狀態(tài)。

過于嚴(yán)格的監(jiān)管，使罕見病類特醫(yī)食品的注冊(cè)面臨多重挑戰(zhàn)。首先是配方設(shè)計(jì)和驗(yàn)證消耗大。針對(duì)國標(biāo)要求，需要為中國市場專門研發(fā)配方，進(jìn)行小試、中試和3批次商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。而罕見病產(chǎn)品生產(chǎn)1-3批就可滿足患者一年所需，注冊(cè)消耗和患者需求量懸殊大。其次是注冊(cè)流程復(fù)雜。注冊(cè)流程需完成加速穩(wěn)定性研究才能提交資料，且新注冊(cè)均需要進(jìn)行注冊(cè)工廠核查，而疫情以來境外工廠核查困難。第三是產(chǎn)線限制嚴(yán)格。對(duì)于先天代謝性疾病的罕見病配方生產(chǎn)產(chǎn)線，有較嚴(yán)格的注冊(cè)要求，而低產(chǎn)量產(chǎn)品難以支撐企業(yè)提供專門產(chǎn)線。此外是注冊(cè)檢測費(fèi)用高。三個(gè)商業(yè)批次試產(chǎn)及穩(wěn)定性研究成本高達(dá)數(shù)百萬，企業(yè)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大。最后是需要臨床研究。一歲以上的全營養(yǎng)罕見病特定配方需要按照GCP 要求進(jìn)行注冊(cè)臨床研究，更增加注冊(cè)成本和復(fù)雜性。

“既使是罕見病這么小的人群，仍然需要很復(fù)雜的注冊(cè)資料、配方和現(xiàn)場核查。我國對(duì)于特醫(yī)食品動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的核查需要三批次，然而很多特醫(yī)食品一年只生產(chǎn)一次就可滿足全球患者需求。而為了進(jìn)行注冊(cè)生產(chǎn)三批次，代價(jià)十分昂貴，對(duì)于企業(yè)來說是巨大的負(fù)擔(dān)。而罕見病特醫(yī)食品無法批準(zhǔn)，就意味著先天代謝性疾病孩子的口糧無法進(jìn)口?！?顧欣鑫表示。

面對(duì)罕見病類特醫(yī)食品在注冊(cè)中所面臨的困難，如何優(yōu)化注冊(cè)流程？顧欣鑫認(rèn)為，如果仍按藥品的監(jiān)管思路，可以參考罕見病藥品的綠色通道政策，進(jìn)行快速審批和免臨床。然而目前，在我國特醫(yī)食品的注冊(cè)審批中，實(shí)施綠色通道政策尚未出臺(tái)，特醫(yī)食品的注冊(cè)流程仍需進(jìn)一步完善。

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特醫(yī)食品，特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品