本文通過對特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品干法混合工序進(jìn)行工藝驗證，旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供混合工序工藝驗證的方案。

為確保干法混合的合理性和穩(wěn)定性，本研究通過混合均勻性、營養(yǎng)成分符合性及工藝穩(wěn)定性對干法混合工序進(jìn)行驗證。同一配方3批次重復(fù)性生產(chǎn)，不同位置的營養(yǎng)成分變異系數(shù)在5%以內(nèi)，說明物料可充分混合均勻；

產(chǎn)品營養(yǎng)成分的檢測值與設(shè)計值偏差均在±10%以內(nèi)（除硒外），其中一批次硒的偏差為13.05%（檢測方法的精密度為±20%），說明產(chǎn)品可滿足設(shè)計要求；批次間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均在5%以內(nèi)，說明工藝可行且穩(wěn)定。

得出結(jié)論現(xiàn)有干法混合工序可滿足特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品的連續(xù)生產(chǎn)，同時產(chǎn)品質(zhì)量可控，可保證在臨床使用中的有效性及安全性。

依據(jù)《GB29923—2013食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范》[2]，粉末狀產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝包括濕法、干法及干濕混合工藝。干法混合是指把兩種或兩種以上不同物性的粉粒體，依靠外加的適當(dāng)操作，盡量使各成分的濃度分布達(dá)到均勻化的一種操作[3]，其特點(diǎn)是能耗低，工藝操作簡單，生產(chǎn)過程中營養(yǎng)素基本不發(fā)生損失[4]，是特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品常用的混合工藝。

但由于產(chǎn)品物料差異大，混合過程會存在不均勻的情況，如果混合不均勻?qū)绊懏a(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)而引起目標(biāo)人群營養(yǎng)不良。因此，須對特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗證以保證各批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性、營養(yǎng)充分性及安全性。

工藝驗證指對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)，其在藥品中的應(yīng)用較為廣泛[5]。2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布總局令第24號《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》，對特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊做出規(guī)定，并在配套文件《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出注冊材料需提交工藝研究材料，包括工藝參數(shù)確定和工藝驗證等。

另外GB29923—2013[2]中增加“需對生產(chǎn)過程進(jìn)行驗證以確保整個工藝的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性”的要求，相似內(nèi)容在《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品生產(chǎn)許可審查細(xì)則》中也予以明確[6]。

綜上，特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品必須對生產(chǎn)過程進(jìn)行驗證以確保整個工藝的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品干法工藝中混合機(jī)為關(guān)鍵設(shè)備且混合工序為生產(chǎn)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)，其對產(chǎn)品營養(yǎng)素控制起著關(guān)鍵作用，因此本試驗主要對干法混合工序進(jìn)行工藝驗證。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第65號公告《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出，商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證報告包括對樣品均勻性、工藝穩(wěn)定性及營養(yǎng)成分符合性的分析。

由于《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中未對工藝驗證進(jìn)行詳細(xì)闡述，因此，參考嬰幼兒配方乳粉的注冊要求，本研究通過混合均勻性、營養(yǎng)成分符合性及工藝穩(wěn)定性三方面對特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品的干法混合工序進(jìn)行工藝驗證，旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供工藝驗證的方案。

1.試驗方法

為了保證特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性，確保商業(yè)化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及注冊要求，因此，本研究通過分析連續(xù)三批次相同批量試驗樣品的混合均勻性、工藝穩(wěn)定性和營養(yǎng)成分符合性，完成對混合工序的工藝驗證。

1.1材料及設(shè)備

由植物脂肪粉、固體玉米糖漿、乳清蛋白粉、復(fù)合維生素、復(fù)合礦物質(zhì)等通過干法工藝加工制成的、適用于10歲以上需要營養(yǎng)補(bǔ)充人群食用的粉狀特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品。混合機(jī)，秦皇島燕大源達(dá)機(jī)電科技股份有限公司；電子天平，梅特勒-托利多公司；氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、原子吸收光譜儀，賽默飛世爾科技公司；高效液相色譜儀，沃特世科技有限公司；紫外可見分光光度計，島津儀器有限公司；等。

1.2 生產(chǎn)工藝

依據(jù)相關(guān)法規(guī)，特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品干法生產(chǎn)工藝流程見圖1。原料驗收→備料→脫外包→隧道殺菌→稱量、 分裝→投料、過篩→混合→金屬檢測→灌裝→外包 裝→檢測→入庫

1.3 檢測方法 

按照GB29922—2013中規(guī)定的國家安全標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行檢測，檢測方法具體見表1。

1.4 混合均勻性 

1.4.1 確定代表性營養(yǎng)素 

由于各原輔料的顆粒狀態(tài)不一致，極易造成物 料混合不均勻而影響終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，各營養(yǎng)素的混合均勻度是否得到有效控制，是驗證干法混合工藝可行性的重要指標(biāo)[7]?；旌暇鶆蛐詰?yīng)選擇具有代表性的營養(yǎng)素（不易混勻、添加量較小的維生素、 礦物質(zhì)等）進(jìn)行驗證，本試驗選取的代表性項目見表2。 

1.4.2 取樣方案 

依據(jù)《CNAS-GL03 能力驗證樣品均勻性和穩(wěn) 定性評價指南》[14]《GB/T 10649—2008 微量元素預(yù)混合飼料混合均勻度的測定》[15]《GB/T 21122— 2007營養(yǎng)強(qiáng)化小麥粉》[16]《藥品GMP指南：口服固體制劑》[17]及相關(guān)文獻(xiàn)[18]，物料混合完成后在混合機(jī)出口抽取10 個代表性的原始樣品（既包括產(chǎn)品的表層，又包括內(nèi)部），且首尾兩個樣品應(yīng)在開始出料和最后粉尾時取樣，每個點(diǎn)取樣量相對適中，取 樣時不允許有任何翻動或再混合。

1.4.3 計算方法

對所取樣產(chǎn)品檢測代表性營養(yǎng)成分，參考GB/T5918—2008[19]中混合均勻度的計算方法，混合均勻度值以變異系數(shù)（CV）表示，通過不同位置產(chǎn)品的營養(yǎng)素指標(biāo)的差異化分析，驗證工藝的混合均勻性[20]，CV值越大，混合均勻度越差[13]，理想混合狀態(tài)下的變異系數(shù)應(yīng)為零[21]。

GB/T21122—2007中強(qiáng)化營養(yǎng)素的混合均勻度變異系數(shù)≤10%[16]，原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南：口服固體制劑》中混合均勻度變異系數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)≤5%[17]，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）《混合均勻性取樣和評價指南》規(guī)定混合均勻度的變異系數(shù)≤5%[22]。

評價特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品中營養(yǎng)成分的均勻性成為反映工藝是否科學(xué)的依據(jù)，同時也是判斷產(chǎn)品是否合格的重要前提。

1.5 營養(yǎng)符合性 

按照國家有關(guān)規(guī)定隨機(jī)抽取樣品，并對三批次的特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品進(jìn)行全項目檢驗。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可知，干法工藝生產(chǎn)過程中各營養(yǎng)素基本不發(fā)生損失[4]，因此，可通過產(chǎn)品營養(yǎng)素檢測值與配方設(shè)計值的偏差驗證產(chǎn)品干法混合工藝條件下 的成分營養(yǎng)符合性[10]。

美國FDA提出檢測值應(yīng)在均值的±10%以內(nèi)[22]，檢測值與設(shè)計值的偏差在檢測方法的精密度范圍內(nèi)[23~25]，均說明產(chǎn)品設(shè)計合理、可控。 

1.6 工藝穩(wěn)定性 

同一配方連續(xù)三批次重復(fù)性生產(chǎn)，對產(chǎn)品的營養(yǎng)指標(biāo)進(jìn)行全項目含量測定，分析不同批次的差異情況，以驗證工藝的穩(wěn)定性[26]。工藝穩(wěn)定性以相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）表示。參照美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》[27]的規(guī)定，同一產(chǎn)品配方不同 批次的營養(yǎng)素指標(biāo)RSD在5%以內(nèi)，說明該產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性好，可滿足實際生產(chǎn)要求。

2 結(jié)果與分析 

2.1 混合均勻性 

產(chǎn)品混合結(jié)束后進(jìn)行取樣，分別檢測10 個不 同位置產(chǎn)品中代表性營養(yǎng)素（蛋白質(zhì)、脂肪、亞油酸、維生素D、維生素E、維生素B1、泛酸、鈣、鋅、銅和硒）的含量以計算變異系數(shù)，同時比較不同批次間的差異情況，具體見表3。

由表3可知特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品不同批次的代表性營養(yǎng)素的變異系數(shù)均在5%以內(nèi)，其中宏量營養(yǎng)素和脂肪酸小于1.5%，數(shù)據(jù)相對穩(wěn)定，說明產(chǎn)品物料的組織狀態(tài)較為均勻一致；維生素類變異系數(shù)在4%以內(nèi)，表示現(xiàn)有工藝設(shè)計可以保證維生素類營養(yǎng)素混合均勻；礦物質(zhì)類營養(yǎng)素變異系數(shù)在5%以內(nèi)，說明其混合均勻度良好，該工藝設(shè)計可以保證礦物質(zhì)類營養(yǎng)素混合均勻，其中一批次硒變異系數(shù)明顯高于其他，可能原因為檢測偏差，后期對其加以監(jiān)測和控制。

綜合發(fā)現(xiàn)所有代表性營養(yǎng)素的變異系數(shù)均符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》和《藥品GMP指南：口服固體制劑》中對粉末混合的評價標(biāo)準(zhǔn)（5%以內(nèi)），同時經(jīng)過三批次重復(fù)的生產(chǎn)，因此可以表示現(xiàn)有干法混合工序條件下物料已充分混合且均勻，達(dá)到相應(yīng)的添加效果，并能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量安全。

2.2 營養(yǎng)成分符合性 

將三批次產(chǎn)品進(jìn)行全項目檢測，并與產(chǎn)品設(shè)計 值進(jìn)行比較，檢測值與設(shè)計值的偏差統(tǒng)計見表4。檢測值與設(shè)計值的偏差存在負(fù)值，其原因可為 檢測誤差。由表4可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中各營養(yǎng)素的檢測 值與設(shè)計值均存在一定偏差，其中一批次礦物質(zhì)硒 的偏差為13.05%，主要原因為檢測誤差和硒添加量 少對混合有一定影響，但由于其小于檢測精密度 （20%），因此判定其可控；

其余指標(biāo)的偏差均同時符合美國FDA要求（10%）和檢測精密度的要求，因 此，經(jīng)驗證可判定現(xiàn)有干法混合工序條件下生產(chǎn)的 產(chǎn)品可以達(dá)到開發(fā)設(shè)計要求，同時符合GB 29922— 2013技術(shù)指標(biāo)的要求，能保證臨床使用的安全性及有效性。

2.3 工藝穩(wěn)定性

按照現(xiàn)有工藝參數(shù)對同一配方進(jìn)行三批次重復(fù) 性生產(chǎn)，對三批次產(chǎn)品中營養(yǎng)素進(jìn)行檢測并計算相 對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），具體見表5。

干法混合工序條件下，生產(chǎn)批次差異對產(chǎn)品的營養(yǎng)素指標(biāo)有一定程度影響，但是由表5可知，不同批次產(chǎn)品中各營養(yǎng)素的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均在5%以內(nèi)，符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》中對同一配方不同批次樣品的營養(yǎng)素指標(biāo)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差在5%以內(nèi)的要求，說明該干法混合工序重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定。因此，經(jīng)驗證現(xiàn)有干法混合工序具有良好的重現(xiàn)性和可靠性，并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量安全。

3 結(jié)論 

本文以混合均勻性、營養(yǎng)成分符合性及工藝穩(wěn) 定性為指標(biāo)對特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品的干法 混合工序進(jìn)行工藝驗證。結(jié)合試驗數(shù)據(jù)可知，代表 性營養(yǎng)素不同位置的CV均在5%以內(nèi)、產(chǎn)品營養(yǎng)成分 的檢測值與設(shè)計值偏差在±10%以內(nèi)（第一批次硒的 偏差13.05%在檢測方法的精密度內(nèi)）、批次間的相 對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均在5%以內(nèi)。

得出結(jié)論，現(xiàn)有干法混合工序物料可充分混合均勻且可連續(xù)穩(wěn)定生 產(chǎn)，同時產(chǎn)品質(zhì)量可控，可保證臨床使用的有效性及安全性。供快速解決的方案，但是健康均衡的飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動才是糖尿病預(yù)防和治療的基石。

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