本文通過(guò)綜述早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養(yǎng)需求相關(guān)研究進(jìn)展以及主要類(lèi)別產(chǎn)品的臨床使用，分析存在的問(wèn)題，并基于當(dāng)前共識(shí)情況，探討適用人群為早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)上市需充分考慮的產(chǎn)品科學(xué)、安全相關(guān)問(wèn)題，為產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)提供參考。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）定義早產(chǎn)兒為出生時(shí)胎齡低于 37 周，低出生體 重嬰兒為出生體重低于 2.5 kg。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)比足月出生和出生體重正常的嬰兒高 2 至 10 倍[1]。我國(guó)的早產(chǎn)兒數(shù)量位居全球第二[2]。如果得不到適當(dāng)治療，幸存下來(lái)的早產(chǎn)/低出生體重 嬰兒將面臨較高的終身殘疾和低生活質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒呼吸道和消化道功能不完善， 早期完全經(jīng)口喂養(yǎng)容易導(dǎo)致呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（Necrotizing enterocolitis,NEC）等疾病發(fā)生，一方面，長(zhǎng)期腸內(nèi)微量喂養(yǎng)，需要長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)作為營(yíng)養(yǎng)不足的補(bǔ)充，而長(zhǎng)時(shí)間的腸外營(yíng)養(yǎng)易導(dǎo)致感染加重、胃腸黏膜萎縮和膽汁淤滯性黃疸等的風(fēng)險(xiǎn)增加；另一方面，不 能經(jīng)口喂養(yǎng)導(dǎo)致入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的時(shí)間延長(zhǎng)，增加感染的幾率，引發(fā)宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩 （Extrauterine growth restriction, EUGR）。

EUGR 不僅影響嬰兒期和兒童期的體格發(fā)育，更重要的是 可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩以及遠(yuǎn)期慢性代謝性疾病的發(fā)生，因此需要盡快早期過(guò)渡到全腸內(nèi)喂養(yǎng)和獨(dú) 立的經(jīng)口喂養(yǎng)。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的理想飲食應(yīng)能使嬰兒的生長(zhǎng)速度接近正常妊娠時(shí)的宮內(nèi)生長(zhǎng) 速度，最大限度地促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育，最大限度地降低 NEC、慢性肺部疾病、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率， 并且不會(huì)對(duì)發(fā)育中的代謝及排泄系統(tǒng)造成負(fù)擔(dān)。對(duì)早產(chǎn)兒早期給予最佳營(yíng)養(yǎng)可降低不良健康結(jié)局的風(fēng) 險(xiǎn)，并改善成年后的認(rèn)知功能[4]。

WHO，歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)學(xué)會(huì)（The European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,ESPGHAN），美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics,AAP）及國(guó)內(nèi)的多個(gè)指南和專(zhuān)家共識(shí)就早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)需求提供推薦意 見(jiàn)和相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養(yǎng)需求設(shè)計(jì)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品（Foods for special medical purposes,FSMP)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持提供了必要時(shí)的選擇。

我國(guó)對(duì)于特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品實(shí)施注冊(cè)制度，《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》要求注冊(cè)上市的產(chǎn)品應(yīng)科學(xué)、安全[5]， 自 2016 年 7 月 1 日《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施，共 18 個(gè)針對(duì)早產(chǎn)/低出生體重嬰 兒的 FSMP 獲批注冊(cè)。隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，這類(lèi)特殊食品是否“科學(xué)”“安全”，仍需要結(jié)合早產(chǎn) /低出生體重嬰兒臨床營(yíng)養(yǎng)狀況、醫(yī)學(xué)證據(jù)等系統(tǒng)考慮。

一、早產(chǎn)／低出生體重嬰兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指南、共識(shí)及研究進(jìn)展

1.1 母乳喂養(yǎng)

WHO，ESPGHAN，AAP，我國(guó)《早產(chǎn)、低出生體重兒出院后喂養(yǎng)建議》等多個(gè)指南及專(zhuān)家共識(shí) 均強(qiáng)烈建議母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)/低出生體重嬰兒，當(dāng)無(wú)親母母乳時(shí)，可考慮使用捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)，其中包括 極早產(chǎn)(妊娠< 32 周)或極低體重(< 1.5 kg)的嬰兒[1]。觀察性研究和薈萃分析表明，母乳喂養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)/低 出生體重嬰兒具有顯著的免疫營(yíng)養(yǎng)優(yōu)勢(shì)[6]，并且對(duì)心血管、神經(jīng)、骨骼健康和生長(zhǎng)結(jié)果呈現(xiàn)有益影響[4]。此外，ESPGHAN 也提到，用未經(jīng)巴氏殺菌的母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒是降低新生兒死亡率和多種疾病發(fā)病率 的最佳喂養(yǎng)策略[7]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì) 639 例早產(chǎn)兒的研究表明，母乳喂養(yǎng)對(duì)出生胎齡為 28~33 周早產(chǎn)兒 的體重增長(zhǎng)，喂養(yǎng)不耐受率的降低，住院時(shí)間縮短以及 NEC 發(fā)生率降低有重要意義[8]。

對(duì)于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒，有醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，與捐贈(zèng)母乳比較，無(wú)論是作為母乳的補(bǔ)充還是單 獨(dú)食用，使用配方奶喂養(yǎng)都會(huì)有更顯著的體重增加率、線性生長(zhǎng)和頭部生長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)生 NEC 的風(fēng)險(xiǎn) 更高。試驗(yàn)數(shù)據(jù)未顯示對(duì)全因死亡率、長(zhǎng)期生長(zhǎng)或神經(jīng)發(fā)育的影響[9]。與配方奶相比，捐贈(zèng)母乳可以 顯著降低 NEC 的發(fā)生率，減少腸外營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間，縮短達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間[10]。WHO 也認(rèn)為， 在臨床上一些嬰兒配方奶粉帶來(lái)的 NEC 的潛在風(fēng)險(xiǎn)比其帶來(lái)的促進(jìn)生長(zhǎng)的益處更重要[1]。

從證據(jù)的等級(jí)看，在早產(chǎn)/低出生體重嬰兒無(wú)法獲得親母母乳的情況下，優(yōu)先考慮使用捐贈(zèng)母乳 喂養(yǎng)；選擇早產(chǎn)兒配方食品或者母乳營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑等 FSMP 喂養(yǎng)應(yīng)僅限于無(wú)母乳或者母乳不足的情形。

1.2 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營(yíng)養(yǎng)需求

1.2.1 能量與宏量營(yíng)養(yǎng)素

在能量方面，與足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒通常需要更多的能量支持足夠的生長(zhǎng)。能量攝入需要充分考慮早產(chǎn)兒不同的伴隨疾病狀況，相對(duì)較健康的早產(chǎn)兒能量需求主要取決于出生孕周、累積營(yíng)養(yǎng)缺失（從懷孕起至出生）、體成分改變、基礎(chǔ)代謝率等因素[11]。蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入對(duì)新組織的形 成影響重大，足夠的蛋白質(zhì)-能量比與足夠的能量攝入同等重要。ESPGHAN 認(rèn)為大多數(shù)健康生長(zhǎng)的早 產(chǎn)兒合理的總能量攝入范圍是 115~140 kcal/ (kg·d)，為了促進(jìn)最佳的生長(zhǎng)質(zhì)量和長(zhǎng)期結(jié)局，能量攝入 還需要考慮各宏量營(yíng)養(yǎng)素提供的能量比例。當(dāng)能量和蛋白質(zhì)攝入量在推薦范圍內(nèi)，建議蛋白質(zhì)-能量 比為 2.8~3.6g /100kcal[12]不同出生體重及生長(zhǎng)階段的早產(chǎn)兒，需要不同的喂養(yǎng)策略，對(duì)能量和蛋白質(zhì) 的需求也存在差異。

在蛋白質(zhì)方面，ESPGHAN 認(rèn)為盡管關(guān)于功能結(jié)局的數(shù)據(jù)極其有限，對(duì)于<1800 g 的早產(chǎn)兒，3.5 ~4.5 g/ (kg·d)的腸內(nèi)蛋白質(zhì)攝入量似乎是合理的[12]，Koletzko B[13]、AAP [14]也推薦了相同的攝入量。

在蛋白質(zhì)來(lái)源方面，與整蛋白配方奶相比，早產(chǎn)兒預(yù)防性使用水解蛋白配方奶可能減少NEC 和喂養(yǎng) 不耐受的發(fā)生，并能滿足體格發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)需求，但目前證據(jù)有限，該研究結(jié)果尚不能支持常規(guī)在早產(chǎn) 兒群體中預(yù)防性使用水解蛋白配方奶[15]。另一方面，一項(xiàng) Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，水解蛋白配 方奶粉并未降低喂養(yǎng)不耐受和 NEC 發(fā)生率；與早產(chǎn)兒配方奶粉相比，使用水解蛋白配方奶粉喂養(yǎng)的 早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)速度減慢。

深度水解蛋白配方和游離氨基酸配方僅用于對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏和胃腸功能障礙（如短腸、小腸造瘺后）等不能耐受整蛋白配方的患兒，不推薦將深度水解配方或氨基酸配方作為晚期早產(chǎn)兒(胎齡 34~36+6 周)的常規(guī)使用配方或母乳不足的補(bǔ)充[16]?！对绠a(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指 南》也不推薦常規(guī)使用水解蛋白或氨基酸配方奶，僅在極重度喂養(yǎng)不耐受時(shí)可考慮使用[17]。并無(wú)確切 數(shù)據(jù)說(shuō)明常規(guī)使用水解蛋白配方對(duì)于早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期獲益。ESPGHAN 認(rèn)為單獨(dú)補(bǔ)充某些氨基酸（如谷 氨酰胺、精氨酸或牛磺酸）對(duì)于降低一些新生兒疾病的發(fā)病率相關(guān)研究極為有限，因此并不推薦[12]。

在脂肪方面，早產(chǎn)兒在出生時(shí)缺乏足夠的脂肪儲(chǔ)備，與足月的同齡兒相比，早產(chǎn)兒需要更高的脂肪攝入量才能充分滿足生長(zhǎng)和發(fā)育需要。母乳脂肪含有大約50 種脂肪酸，中鏈脂肪酸約占總脂肪酸 的 10%~35%[18]。ESPGHAN 建議脂肪的最低攝入量為 4.8 g/ (kg·d)，ESPGHAN 和 LSRO 推薦的脂肪 攝入量上限分別為 6.0 g/100 kcal(占能量的 54%)和 5.7 g/100kcal(占能量的 51%)[19]，與母乳中所檢測(cè) 到的脂肪含量接近[20]。母乳脂肪提供了早產(chǎn)兒大約 50%的能量需求，以及必需的多不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acids,PUFAs)、脂溶性維生素和復(fù)合脂類(lèi)。

對(duì)于<1800 g 的早產(chǎn)兒，ESPGHAN 2022 年指南保留了 2010 年指南中關(guān)于亞油酸、亞麻酸、中鏈甘油三酯的建議，建議脂肪總攝入量為 4.8-8.1 g/(kg·d)，上限較 2010 年的 6.6 g/(kg·d)有明顯提升；并且不建議中鏈甘油三酯超過(guò)總脂肪的 40%。亞 油酸的攝入量為 385~1540 mg/(kg·d)，亞麻酸的最低攝入量為 55mg/(kg·d)，亞油酸與亞麻酸的比例為 5-15:1 (w/w)是可以接受的。建議二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）攝入量為 30~65 mg /(kg·d)，前提是花生四烯酸（Arachidonic acid，ARA）攝入量充足。建議 ARA 攝入量為 30~100 mg /(kg·d)，二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）攝入量應(yīng)<20 mg/(kg·d)[12]。

母乳喂養(yǎng)是獲得長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFAs)的最佳途徑，但受母親膳食影響 較大[21]，此外，相關(guān)研究也提示，母乳中脂肪成分與嬰兒配方奶中含有中鏈脂肪酸的三酰甘油分子種 類(lèi)的顯著差異可能導(dǎo)致嬰兒脂質(zhì)代謝和生理健康狀況的改變，需要進(jìn)一步研究[18]。早產(chǎn)兒消化和吸收 甘油三酯脂肪的能力相對(duì)較弱，因此脂肪可能積聚在回腸中，并通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥來(lái)促進(jìn) NEC 的發(fā)展。LC-PUFAs 可能具有調(diào)節(jié) NEC 炎癥過(guò)程的能力，尤其是當(dāng) n-3 和 n-6 LC-PUFAs 衍生物之間 的平衡得以維持時(shí)。但單獨(dú)補(bǔ)充 n-3 LC-PUFAs 可能對(duì) NEC 預(yù)防效果有限[22]。

在碳水化合物方面，ESPGHAN 建議早產(chǎn)兒碳水化合物攝入量為 11~15 g /(kg·d)[12]。相關(guān)數(shù)據(jù) 表明，在較高的攝入范圍內(nèi)給予碳水化合物強(qiáng)化母乳是相對(duì)安全的，并且可以改善住院時(shí)的體重、身 高和頭圍生長(zhǎng)[12]。孕 34 周的早產(chǎn)兒乳糖酶活性?xún)H為足月兒的 30%，AAP 認(rèn)為早產(chǎn)兒配方中可減少乳 糖用量[14]。但乳糖喂養(yǎng)能夠增加腸道乳糖酶活性[23]，并且在早產(chǎn)兒配方中使用更容易消化的葡萄糖聚 合物代替乳糖在喂養(yǎng)耐受性、體重增加和鈣吸收方面的研究結(jié)果存在差異[24-28]。此外，一項(xiàng) Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，當(dāng)前證據(jù)尚不足以支持使用低乳糖配方奶或乳糖酶用于防治喂養(yǎng)不耐受[29]。由于葡萄 糖聚合物的吸收率比乳糖高，用配方奶粉喂養(yǎng)比強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)需要的碳水化合物攝入量可能更低。在 母乳營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑（Human milk fortifier，HMF）或早產(chǎn)兒配方奶粉中，乳糖與總碳水化合物的最佳比 例依舊未知[12]。

1.2.2 維生素及礦物質(zhì)

WHO 建議，如無(wú)其他營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒可以考慮補(bǔ)充鋅、維生素 D，母乳喂養(yǎng)的極 早產(chǎn)兒 (妊娠< 32 周)、極低出生體重兒 (< 1.5 kg)可以考慮補(bǔ)充維生素 A，均視具體情況確定[1]。ESPGHAN 在 2010 年的指南中也提出了關(guān)于鈣、磷、鐵和維生素 D 攝入的相關(guān)建議。

在針對(duì)83 例極低出生體重嬰兒的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，低 25-羥基維生素 D 水平較常見(jiàn)， 腸內(nèi)給予 200-400 IU/d 的維生素 D 是適宜的[30]。李正紅等認(rèn)為，低出生體重晚期早產(chǎn)兒在出生數(shù)天內(nèi) 補(bǔ)充維生素 A 1500~2000 IU/d，＜3 月齡按照上限補(bǔ)充，≥3 月齡可調(diào)整為下限，補(bǔ)充至矯正年齡 3歲。晚期早產(chǎn)兒生后數(shù)天內(nèi)開(kāi)始補(bǔ)充維生素 D 400~800 IU/d，至少至矯正年齡 2 歲。全腸內(nèi)喂養(yǎng)的早 產(chǎn)兒，鈣攝入量為 100~160 mg/(kg·d)，磷攝入量為 60~90 mg/(kg·d)，鈣磷質(zhì)量比 1.6:1~1.8:1。

臨床情況穩(wěn)定的晚期早產(chǎn)兒生后2~4 周開(kāi)始口服補(bǔ)充元素鐵 2 mg/(kg·d)，至矯正年齡 1 歲[16]。鈉的需 求量在個(gè)體間和個(gè)體不同時(shí)期存在較大差異，尤其是極低出生體重嬰兒，有可能添加了 HMF 的母乳 仍不足以滿足早產(chǎn)兒對(duì)鈉的需求。氯的過(guò)量攝入有可能導(dǎo)致嬰兒代謝性酸中毒，需要同時(shí)考慮鈉和鉀 的攝入量。由于缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)確定能夠優(yōu)化骨骼功能或其他獲益的礦物質(zhì)攝入量，ESPGHAN 推薦的礦物質(zhì)攝入量參考范圍較寬[12]。與 ESPGHAN 2010 年發(fā)布的指南比較，2022 年指南中鐵的推 薦攝入量不變，基于最新的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)，鋅和銅的推薦攝入量都有了明顯上調(diào)；還基于歐 洲食品安全局建議、母乳數(shù)據(jù)等部分調(diào)整了泛酸、生物素、煙酸等水溶性維生素的推薦攝入量。脂溶 性維生素中，建議維生素 A 總攝入量為 1.333-3.300 IU/(kg·d)，肝功能受損的早產(chǎn)兒可能需要更高的 攝入量，而腎功能受損的早產(chǎn)兒則相反[12]。

1.2.3 其他成分

乳鐵蛋白（Lactoferrin，LF）是母乳中主要的蛋白質(zhì)之一，其含量隨母乳泌乳期變化，足月兒和 早產(chǎn)兒母乳都是初乳中含量最高[31]。LF 可以促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，刺激腸道細(xì)胞的分化增殖和腸道消 化酶的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[32]，此外還具有抗菌、抗病毒、抗真菌和免疫調(diào)節(jié)特性[33]。LF 經(jīng)常 被用來(lái)預(yù)防遲發(fā)性感染和其他疾病，可以幫助建立新生兒的免疫系統(tǒng)，防止病原菌的致病作用[34]。在 對(duì)于早產(chǎn)兒的一項(xiàng)研究中，采用試驗(yàn)序貫分析及薈萃分析系統(tǒng)地評(píng)估了腸內(nèi) LF 補(bǔ)充對(duì)早產(chǎn)兒的影響， 共納入 9 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、3515 份樣本，發(fā)現(xiàn)僅有限的證據(jù)表明，腸內(nèi)補(bǔ)充 LF 與出生體重低于 1500 g 的嬰兒遲發(fā)性膿毒癥的發(fā)病率降低有關(guān)，但并沒(méi)有降低新生兒 NEC II 期或 III 期、全因死亡率和其 他不良事件的發(fā)生率，目前的證據(jù)不足以為臨床實(shí)踐提供依據(jù)[35]。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)的一項(xiàng)指南也不推薦常規(guī)添加LF 以預(yù)防 NEC[36]。乳脂球膜（Milk fat globule membrane，MFGM）是母乳中的重要成分， 富含甘油磷脂、鞘脂、膽固醇和蛋白質(zhì)；大多數(shù)研究都依賴(lài)于從動(dòng)物模型中獲得的數(shù)據(jù)，這些研究表 明 MFGM 可能有助于腸道結(jié)構(gòu)和免疫系統(tǒng)的發(fā)育，以及新生兒腸道微生物群的建立[37]。多數(shù)關(guān)于其 健康益處的研究都是使用從牛奶中提取的 MFGM 成分進(jìn)行的，并使用動(dòng)物模型說(shuō)明了 MFGM 在支持 認(rèn)知和免疫健康方面的作用[38]。MFGM 可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷、保持腸黏膜屏障的完整性以及降 低炎癥反應(yīng)等，對(duì)新生大鼠 NEC 模型具有一定的保護(hù)作用[39]。

目前尚未有MFGM 用于早產(chǎn)/低出生 體重嬰兒的系統(tǒng)研究數(shù)據(jù)。母乳中游離核苷酸的平均濃度范圍為 10.6～213.6 μmol/L，有限的臨床證 據(jù)表明，添加核苷酸的配方奶粉有利于早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育、改善血脂健康、促進(jìn)早產(chǎn)兒的追趕生 長(zhǎng)及提高膳食脂耐受性；在血漿脂蛋白組成方面，核苷酸對(duì)于早產(chǎn)兒的作用要高于對(duì)于足月兒的作用。但是已有的臨床數(shù)據(jù)存在樣本量小及強(qiáng)化核苷酸水平較單一等缺陷，另外對(duì)于早產(chǎn)兒的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果 也不盡一致[40]。

母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是母乳中含量第三的固體成分， 在支持嬰幼兒等人群的特征腸道菌群建立和免疫等方面發(fā)揮重要作用，在在嬰幼兒配方等食品中添加 HMOs 有利于改善嬰幼兒等人群的營(yíng)養(yǎng)健康狀況[41]。在早產(chǎn)兒的腸道中，HMOs 和母乳中的微生物群 作為免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)微生物群和保護(hù)腸道屏障，提供腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)有 NEC 風(fēng)險(xiǎn)的早 產(chǎn)兒[42]。在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) NEC 病例中幾乎所有母乳樣本中的一種唾液酸化 HMOs——二唾液 酸基-乳糖基-Ｎ-四糖的濃度均顯著低于對(duì)照組[43]由于目前研究的數(shù)據(jù)有限，還不能得出明確的結(jié)論， 說(shuō)明補(bǔ)充或不補(bǔ)充 HMOs 的配方是否能產(chǎn)生更好的臨床效果。且臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和主要結(jié)局不同， 研究結(jié)果不盡一致。

此外，母乳中有近200 種不同的低聚糖，含量會(huì)波動(dòng)，因此迫切需要對(duì)具有不同 結(jié)構(gòu)成分的母乳中低聚糖的健康益處進(jìn)行更多的研究，特別是開(kāi)展隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的干預(yù)性試驗(yàn)和 補(bǔ)充機(jī)制研究[44]。早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)攝入必需包括膽堿，但沒(méi)有證據(jù)表明主要以母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒可以從 常規(guī)的膽堿補(bǔ)充劑中獲益[12]。

LF、MFGM、核苷酸、肌醇、HMOs、葉黃素等成分雖然被認(rèn)為對(duì)早產(chǎn)兒有健康益處，然而目前 沒(méi)有足夠的證據(jù)支持推薦這些成分作為早產(chǎn)兒的常規(guī)飲食補(bǔ)充[12]。目前 MFGM、HMOs 等成分尚未 納入我國(guó)食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)范圍，而且相關(guān)證據(jù)多出自對(duì)于足月兒的研究，用于早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)數(shù)據(jù)較少，仍需要更大樣本量針對(duì)早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的研究，特別是在早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 中添加的必要性和相關(guān)原料來(lái)源的研究。

1.3 益生菌

早產(chǎn)兒腸道不成熟，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)并應(yīng)用抗生素會(huì)延遲正常菌群定植[45]，益生菌可能 是一種降低早產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率的潛在治療方法。相關(guān)研究表明，益生菌可以降低早產(chǎn)兒的全因死 亡率、NEC(NEC≥II 期)、晚發(fā)性敗血癥和喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險(xiǎn)[46]。早期干預(yù)性口服益生菌調(diào)節(jié)腸道內(nèi) 平衡是預(yù)防和治療 NEC 的一種低成本、安全的方法，但只有數(shù)量有限的不同菌株顯示出初步的潛在 效果[47]。Skinner AM 建議，如能滿足所有安全性問(wèn)題，鼠李糖乳桿菌 GG ATCC53103 或嬰兒雙歧桿 菌 Bb-02、乳酸雙歧桿菌 Bb-12 和嗜熱鏈球菌 TH-4 的組合會(huì)有助于降低 NEC 的發(fā)生率[48]。建議不要使用產(chǎn)生 D -乳酸的益生菌菌株，因?yàn)槠湓谠绠a(chǎn)兒中的潛在風(fēng)險(xiǎn)或安全性尚未得到充分研究證實(shí)[7]。

另一方面，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究（n=1315）發(fā)現(xiàn)，早期給予雙歧桿菌（BBG-001)并未降低早產(chǎn) 兒 NEC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，益生菌對(duì)于早產(chǎn)兒 NEC 的預(yù)防作用仍需進(jìn)一步研究[36]。母乳喂養(yǎng)的極早產(chǎn)兒(妊 娠< 32 周)可視情況考慮使用益生菌，32 周后出生的早產(chǎn)兒使用數(shù)據(jù)還不夠充分。此外，由于數(shù)據(jù)不 足，WHO 無(wú)法就益生菌的種類(lèi)(屬、種或菌株)、劑型(例如：粉末或滴劑)、劑量、使用時(shí)機(jī)或持續(xù)時(shí) 間提出建議，其使用應(yīng)以臨床診斷為基礎(chǔ)[1]。益生菌理論上可能導(dǎo)致至少 5 種不良反應(yīng)：全身性感染、 有害的代謝活動(dòng)、過(guò)度的免疫刺激、抗生素耐藥性基因轉(zhuǎn)移和胃腸道不良反應(yīng)，如腸道氣體形成[7]。對(duì)于免疫功能不成熟的早產(chǎn)兒、極低出生體重兒是否使用益生菌及使用的益生菌種類(lèi)仍應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài) 度。

1.4 滲透壓

由于正常母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg H2O，高滲透壓喂養(yǎng)會(huì)對(duì)嬰兒腎臟造成傷害[49]，HMF 中含有的蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)等成分加入母乳后會(huì)提高母乳滲透壓，乳汁滲透壓過(guò)高可延緩胃排空、增加 腸道內(nèi)滲透壓，由此延長(zhǎng)了胃腸道高滲狀態(tài)暴露的時(shí)間，可導(dǎo)致胃腸道黏膜缺血，增加 NEC 風(fēng)險(xiǎn)[50]。AAP 建議嬰兒配方奶粉的滲透壓不應(yīng)超過(guò) 400 mOsm /L[51]?，F(xiàn)有證據(jù)難以確定早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)的安全 滲透壓上限，但仍推薦進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)盡量通過(guò)稀釋添加劑，通過(guò)盡可能避免同時(shí)添加多種維生素、 電解質(zhì)溶液或其他高滲透性物質(zhì)等方法防止?jié)B透壓過(guò)高[12]。

二、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 主要類(lèi)別

2.1 HMF

HMF 包含多種營(yíng)養(yǎng)素，是針對(duì)早產(chǎn)兒母乳中營(yíng)養(yǎng)素成分的動(dòng)態(tài)變化和不足，考慮早產(chǎn)兒特殊的 營(yíng)養(yǎng)需求，根據(jù)早產(chǎn)兒相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指南推薦的營(yíng)養(yǎng)素要求而設(shè)計(jì)。一項(xiàng)單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn) 88 例早 產(chǎn)兒親母母乳可能不足以完全滿足推薦的早產(chǎn)兒 DHA 攝入量[52]。在母乳中添加 HMF 可滿足早產(chǎn)兒 的生長(zhǎng)發(fā)育需求，降低 EUGR 發(fā)生率。對(duì)于胎齡<34 周、出生體重<2000 g 的早產(chǎn)兒，采用 HMF 加 人早產(chǎn)母乳或捐贈(zèng)母乳可增加蛋白質(zhì)、能量、礦物質(zhì)和維生素含量，確保其營(yíng)養(yǎng)需求[21]。與親母母乳 相比，捐贈(zèng)母乳可能需要更高水平的強(qiáng)化[12]。與未經(jīng)強(qiáng)化的母乳相比，給早產(chǎn)兒喂食多種營(yíng)養(yǎng)素強(qiáng)化 的母乳與住院期間生長(zhǎng)速率的適度增加有關(guān)，但還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明多種營(yíng)養(yǎng)素強(qiáng)化是否對(duì)遠(yuǎn)期生 長(zhǎng)或神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響[53]。

多營(yíng)養(yǎng)成分強(qiáng)化母乳用于所有早產(chǎn)/低出生體重嬰兒并非常規(guī)建議，但或許可視情況考慮用于由 親母母乳或捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)的極早產(chǎn)(妊娠< 32 周)或極低出生體重 (< 1.5 kg)的嬰兒[1]。對(duì)于出生體重＜ 1800g 的晚期早產(chǎn)兒，在母乳喂養(yǎng)時(shí)使用 HMF，并根據(jù)生長(zhǎng)曲線進(jìn)行調(diào)整，體重（身長(zhǎng)、頭圍）達(dá)到 同性別同胎齡體重 P25、小于胎齡兒達(dá)到 P10 后逐漸減停人乳強(qiáng)化劑[16]。我國(guó)《早產(chǎn)兒母乳強(qiáng)化劑使 用專(zhuān)家共識(shí)》提出，需要使用 HMF 時(shí)，粉狀或液態(tài)、水解或非水解蛋白配方均可根據(jù)具體情況選擇[50]。

2.2 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品

早產(chǎn)兒配方是為滿足早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營(yíng)養(yǎng)需求設(shè)計(jì)的特殊配方，GB 25596[54]及其問(wèn)答[55] 明確了早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品的營(yíng)養(yǎng)素及其含量。與普通嬰兒配方相比，早產(chǎn)兒配方增加了 能量密度及蛋白質(zhì)等多種營(yíng)養(yǎng)素，以滿足早產(chǎn)兒在出生后早期生長(zhǎng)代謝的需求。

鑒于早產(chǎn)兒生理病理情況較復(fù)雜，早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品根據(jù)宏量營(yíng)養(yǎng)素來(lái)源、能量密 度、營(yíng)養(yǎng)成分含量的差異等存在不同細(xì)分類(lèi)型。早產(chǎn)兒配方適用于胎齡<34 周、出生體重<2 000 g 的 早產(chǎn)兒在住院期間應(yīng)用；對(duì)于胎齡>34 周的早產(chǎn)兒或出院后早產(chǎn)兒，如長(zhǎng)期采用早產(chǎn)兒配方可導(dǎo)致過(guò) 多的能量、蛋白質(zhì)及其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入，增加代謝負(fù)荷，因此可使用介于早產(chǎn)兒配方與普通嬰兒配方 之間的早產(chǎn)兒過(guò)渡配方或早產(chǎn)兒出院后配方，以滿足早產(chǎn)兒繼續(xù)追趕生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)需要[21]。

ESPGHAN 也提出了標(biāo)準(zhǔn)配方、早產(chǎn)兒配方和早產(chǎn)兒出院后配方的能量、蛋白質(zhì)含量的相關(guān)差異[56]。出生體重＞ 2000 g、低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的晚期早產(chǎn)兒可選用普通嬰兒配方奶粉。出生體重＜1800 g 選用早產(chǎn)兒配方奶粉；出生體重 1800-2000 g 選用早產(chǎn)兒過(guò)渡配方奶粉，當(dāng)體重達(dá)到同性別同胎齡體重 P25 后可選用足月配 方奶粉[16]。在選擇時(shí)，應(yīng)根據(jù)早產(chǎn)兒個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)需求、生長(zhǎng)發(fā)育、喂養(yǎng)耐受等情況，使用對(duì)應(yīng)的配方 并及時(shí)轉(zhuǎn)換適宜配方。

三、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 注冊(cè)的科學(xué)、安全相關(guān)問(wèn)題

3.1 配方設(shè)計(jì)的依據(jù)

研發(fā)、注冊(cè)適用人群為早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的 FSMP 時(shí)，早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)需求、臨床使用需求是 需要考量的主要方面，應(yīng)基于充分的能量及產(chǎn)品配方組成的設(shè)計(jì)依據(jù)，產(chǎn)品配方中各配料選擇、使用 及用量的依據(jù)，營(yíng)養(yǎng)成分種類(lèi)、來(lái)源及含量的確定依據(jù)，適用人群范圍及產(chǎn)品能夠滿足目標(biāo)人群營(yíng)養(yǎng) 需求的依據(jù)，食用方法及食用量的確定依據(jù)等。產(chǎn)品配方中不應(yīng)使用危害早產(chǎn)兒健康生長(zhǎng)或可能存在 安全風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)。配方設(shè)計(jì)依據(jù)應(yīng)有高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，由于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的個(gè)體 病情差別較大，且當(dāng)前關(guān)于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養(yǎng)需求的部分問(wèn)題研究數(shù)據(jù)仍不夠充分，產(chǎn)品注 冊(cè)上市后仍需要開(kāi)展更大人群范圍使用的安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果等相關(guān)研究， 為產(chǎn)品的科學(xué)性和安全性提供進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)。

3.2 影響產(chǎn)品質(zhì)量安全的因素

由于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒全身臟器發(fā)育不夠成熟，極易引發(fā)疾病和發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，供早 產(chǎn)/低出生體重嬰兒食用的 FSMP 質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)較高，影響因素多，需充分考慮原輔料使用、生產(chǎn)工 藝、質(zhì)量控制等各環(huán)節(jié)，全面保障產(chǎn)品質(zhì)量安全。

選用的原輔料品種、等級(jí)及質(zhì)量要求應(yīng)符合相應(yīng)的食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)規(guī)定，例如常用的作為脂肪部分來(lái)源的中鏈甘油三酯原料應(yīng)符合《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于中鏈甘油三酯有關(guān)問(wèn)題的復(fù)函（國(guó)衛(wèi)辦食品函〔2013〕514 號(hào)）》相關(guān)要求[57]，可參考國(guó)家藥典委員會(huì)關(guān)于中鏈甘油三酯國(guó)家藥用輔料 標(biāo)準(zhǔn)制定原料控制要求[58]，其使用應(yīng)符合 GB 25596“中鏈脂肪不應(yīng)超過(guò)總脂肪的 40%”的技術(shù)要求 并有相應(yīng)控制措施。

對(duì)于添加益生菌的產(chǎn)品，除了較高等級(jí)的臨床證據(jù)支撐，益生菌的質(zhì)量控制、菌株鑒定等安全性問(wèn)題也需要充分考慮，ESPGHAN 在益生菌和早產(chǎn)兒相關(guān)共識(shí)中建議僅使用按 cGMP 生產(chǎn)的益生菌產(chǎn)品，以確保正確鑒定菌株并避免污染，益生菌的分析證書(shū)應(yīng)至少涉及菌株身份、純度、 活力、抗生素敏感性和耐藥性情況[7]。部分大宗原料本底帶入產(chǎn)品的成分也應(yīng)進(jìn)行有效控制，避免對(duì) 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒造成傷害的成分。此外，基于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的生理特性，原輔料的選擇 應(yīng)能夠使產(chǎn)品滲透壓控制在既定的安全范圍內(nèi)。

生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理需充分關(guān)注物理、化學(xué)和微生物危害，能夠有效識(shí)別并控制污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物質(zhì)。生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)計(jì)的滅菌工序應(yīng)能達(dá)到既定的滅菌效果，防止交叉污染措施經(jīng)驗(yàn)證有效，同時(shí)生產(chǎn)工藝過(guò)程、選擇的包裝介質(zhì)等不應(yīng)引入風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，避免對(duì)早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的健康造成損害。

3.3 個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)策略對(duì)

FSMP 的需求 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)管理策略需要全面考慮其胎齡、出生體重、有無(wú) EUGR 及并發(fā) 癥的綜合影響等因素，選擇最適于患兒的喂養(yǎng)方法和配方食品，以避免出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，同時(shí)促進(jìn)患 兒生長(zhǎng)發(fā)育，減少遠(yuǎn)期疾病發(fā)生。不僅要達(dá)到推薦的生理需要量，還要補(bǔ)充生后早期營(yíng)養(yǎng)累計(jì)缺失的 部分，既滿足正常生長(zhǎng)還要滿足追趕性生長(zhǎng)兩方面的需求[59]。在出生后生長(zhǎng)遲緩的嬰兒中，允許一定 程度的追趕生長(zhǎng)，但應(yīng)避免速度過(guò)快；如果認(rèn)為追趕生長(zhǎng)過(guò)快，應(yīng)確保營(yíng)養(yǎng)在推薦攝入量范圍內(nèi)，而不是過(guò)量[12]。

個(gè)體化喂養(yǎng)可改善極低出生體重兒喂養(yǎng)不耐受，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，縮短達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間，減少EUGR 發(fā)生率[60]。推薦按個(gè)體化原則添加 HMF，應(yīng)當(dāng)以胎齡為基礎(chǔ)，針對(duì)不同個(gè)體和不同 階段的特點(diǎn)提供優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)。定期分析母乳成分（有針對(duì)性地強(qiáng)化母乳）可更好促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)攝入和生 長(zhǎng)發(fā)育[61]。

基于個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)策略的要求，需要針對(duì)不同臨床使用場(chǎng)景研發(fā)差異化的產(chǎn)品。GB 25596 征求意 見(jiàn)稿[62]增列了蛋白質(zhì)組件等類(lèi)別產(chǎn)品，為臨床使用提供更多選擇便利，企業(yè)可針對(duì)不同臨床使用需求 研發(fā)設(shè)計(jì)科學(xué)依據(jù)充分、不同細(xì)分類(lèi)別的 FSMP。

3.4 標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)的規(guī)范標(biāo)識(shí)

FSMP 的標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)是臨床使用的重要依據(jù)，為指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范標(biāo)識(shí)，引導(dǎo)醫(yī)生、臨床營(yíng)養(yǎng)師和 消費(fèi)者科學(xué)合理使用，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局于 2022 年 12 月發(fā)布了《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品標(biāo)識(shí)指 南》[63]。

對(duì)于早產(chǎn)兒，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)來(lái)源首選親母母乳或捐贈(zèng)母乳，母乳不足或無(wú)母乳情況下根據(jù)個(gè)體情況選擇HMF、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品等。首選母乳相關(guān)消費(fèi)提示應(yīng)在 FSMP 產(chǎn)品標(biāo)簽給予重點(diǎn)標(biāo) 示，并在產(chǎn)品推廣過(guò)程中充分提示。還應(yīng)基于臨床安全使用標(biāo)示相關(guān)內(nèi)容和注意事項(xiàng)，例如，HMF 應(yīng)配合母乳使用等。

基于早產(chǎn)兒個(gè)體營(yíng)養(yǎng)需求差異的不同F(xiàn)SMP，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品配方特點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)特征 等進(jìn)行客觀描述或說(shuō)明，例如：宏量營(yíng)養(yǎng)素的來(lái)源、即食狀態(tài)下的能量密度、滲透壓等。由于需要根 據(jù)個(gè)體情況差異使用不同產(chǎn)品，同時(shí)進(jìn)行安全及生長(zhǎng)狀況監(jiān)測(cè)，故應(yīng)強(qiáng)調(diào)標(biāo)示產(chǎn)品應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng) 養(yǎng)師的指導(dǎo)下使用。此外，鑒于相關(guān)研究信息有限，WHO 建議開(kāi)始使用早產(chǎn)兒配方奶粉的時(shí)機(jī)和持 續(xù)時(shí)間應(yīng)基于臨床判斷，因此轉(zhuǎn)換產(chǎn)品、配合添加輔助食品的時(shí)機(jī)和方法同樣需要醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師 的指導(dǎo)。

作者：韋曉瑜，吳娜國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局食品審評(píng)中心

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