正文

腫瘤患者因腫瘤本身及治療因素等特異性及非特異性因素,易出現(xiàn)攝入量下降和代謝改變,被認(rèn)為是營養(yǎng)不良、肌肉減少癥、惡液質(zhì)等疾病的高危人群。中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會常見腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)及臨床預(yù)后前瞻性隊(duì)列研究(In-vestigation on the Nutrition Status and Clinical Out-come of Common Cancers,INSCOC) 顯示,我國腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)病率為 80. 4%,其中輕、中、重度營養(yǎng)不良比例分別為22.2%、32.1%和 26.1%[1]。營養(yǎng)不良除能直接導(dǎo)致約22%的腫瘤患者死亡外[2-4],還能通過影響機(jī)體對抗腫瘤治療藥物吸收、分布、代謝及排泄,明顯影響藥物代謝動(dòng)力學(xué),導(dǎo)致藥物毒性作用增加、機(jī)體耐受性下降、抗腫瘤治療效果降低及患者整體生存時(shí)間縮短[5]。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品(food for special medical purposes,FSMP)是指為滿足進(jìn)食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或者特定疾病狀態(tài)人群對營養(yǎng)素或者膳食的特殊需要,專門加工配制而成的配方食品[6]。該類食品必須在醫(yī)師或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下使用,其對于維持、保障疾病狀態(tài)人群生理功能、身體康復(fù)具有重要作用。FSMP作為有效的營養(yǎng)治療手段,在延長腫瘤患者生存期、增強(qiáng)患者臨床治療效果、縮短住院時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量等方面具有重要臨床意義[3]。因此,明確腫瘤FSMP使用指征、營養(yǎng)素選擇、臨床監(jiān)測等對患者長期生存具有深遠(yuǎn)意義。

1  指南制訂基本信息

1. 1 目標(biāo)

本指南的總體目標(biāo)是詳盡收集腫瘤FSMP營養(yǎng)治療的有關(guān)證據(jù),將已有證據(jù)和專家意見轉(zhuǎn)化為多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的診療建議,針對腫瘤患者的營養(yǎng)不良、肌肉減少癥、惡液質(zhì)等營養(yǎng)紊亂為腫瘤患者的FSMP應(yīng)用提供指導(dǎo),采取最恰當(dāng)而有效的FSMP配方,以降低腫瘤患者營養(yǎng)不良、肌肉減少癥、惡液質(zhì)等的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和不良影響。

1. 2 制訂方法和流程

本指南中各部分內(nèi)容由國家市場監(jiān)管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(腫瘤特醫(yī)食品)、中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品應(yīng)用委員會及中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會專家及其團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé),成立工作小組后通過評估現(xiàn)有證據(jù),制訂推薦內(nèi)容,并評估應(yīng)用指南推薦引起的相關(guān)臨床獲益、成本和風(fēng)險(xiǎn)。專家共識實(shí)施步驟依照Delphi調(diào)查法,專家以證據(jù)級別為基礎(chǔ),根據(jù)其臨床可行性、可及性等多方面考慮后進(jìn)行相應(yīng)推薦,是包含有專家主觀意見的共識性建議。本指南是一個(gè)基于系統(tǒng)性回顧與專家共識,并由多學(xué)科專家小組制訂的指南。指南中證據(jù)分級和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲心臟學(xué)會(European socie-ty of cardiology,ESC) 標(biāo)準(zhǔn)制訂,具體細(xì)則見表1。本指南對中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等國內(nèi)核心數(shù)據(jù)庫,以及PubMed、Embase、Google Scholar、Cochrane 數(shù)據(jù)庫等國際核心數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了基于“腫瘤” “ 特醫(yī)食品”“FSMP”“Nutrition”“Oral Nutrition” “Cancer” “Treat-ment”等核心檢索詞/主題詞的系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索,將未在同行評審期刊上發(fā)表的會議摘要、社論、評論、信件、新聞文章、案例報(bào)告、敘述性評論等文章排除在系統(tǒng)性回顧之外。

2  腫瘤患者代謝特征

腫瘤患者通常會暴露于多種影響營養(yǎng)代謝的腫瘤特異性和非腫瘤特異性因素[7] ,這些因素能夠直接破壞消化道及內(nèi)分泌代謝器官,也能夠通過增加機(jī)體炎癥反應(yīng),影響營養(yǎng)代謝,導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良[8]。這些變化涉及代謝的各個(gè)方面和不同環(huán)節(jié),主要表現(xiàn)為能量消耗增加,分解代謝與合成代謝失衡,嚴(yán)重時(shí)發(fā)生惡液質(zhì)。在分子機(jī)制上,腫瘤患者的代謝異常主要與促炎癥因子等原因引起食欲下降、高代謝狀態(tài)造成機(jī)體蛋白質(zhì)及脂肪分解加速、蛋白質(zhì)合成不足及肌細(xì)胞再生障礙有關(guān)[9]。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子對營養(yǎng)代謝影響機(jī)制復(fù)雜,一方面促進(jìn)分解代謝、抑制合成代謝和肌細(xì)胞再生,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α,TNF-α)、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)協(xié)同通過轉(zhuǎn)錄因子核因子 κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路、泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解促進(jìn)肌肉消耗,白細(xì)胞介素-6(interlukin-6,IL-6)、IL-1等能夠促進(jìn)肌細(xì)胞分解代謝、抑制肌細(xì)胞再生、促進(jìn)白色脂肪棕色化及脂解作用;另一方面使腫瘤患者出現(xiàn)食欲下降和厭食,如IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等均能夠通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響食欲,部分腫瘤患者肌肉生長抑制素 ( myostatin,MSTN)水平增高、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平下降、性激素不足等均可引起肌肉蛋白質(zhì)合成不足,最終導(dǎo)致營養(yǎng)不良、肌肉減少癥和/ 或惡液質(zhì)的發(fā)生[10]。此外,抗腫瘤治療可通過多種方式影響營養(yǎng)代謝、肌肉及脂肪[11-13]。體重減輕、肌肉量及肌力下降、體脂肪減少等均提高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、增加死亡率和治療不良反應(yīng)[14-17]。腫瘤治療期間營養(yǎng)不良有4 個(gè)主要原因:①食物攝入減少;②繼發(fā)于疲勞的運(yùn)動(dòng)減少;③化療或靶向藥物對肌肉的直接損傷;④繼發(fā)于黏膜炎或治療相關(guān)胰腺功能不全的吸收不良[18]。

3  FSMP治療前營養(yǎng)狀態(tài)的診斷與評估

腫瘤患者發(fā)生營養(yǎng)不良和代謝紊亂的比例高,影響抗腫瘤治療的依從性和療效,影響患者的預(yù)后。惡性腫瘤患者一經(jīng)明確診斷，應(yīng)及時(shí)接受營養(yǎng)診斷，并在每1次隨訪中評估營養(yǎng)狀況，以制訂個(gè)體化診療方案[19]。營養(yǎng)狀況的診斷分3個(gè)步驟:營養(yǎng)篩查、營養(yǎng)評估和綜合評估[20]。營養(yǎng)篩查的主要目的是發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，目前應(yīng)用最廣泛的工具為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(nutritional risk screening 2002 ，NRS 2002);營養(yǎng)評估的目的是發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良,惡性腫瘤患者常用的營養(yǎng)評估工具為患者主觀整體評估(patient -generated subjective globe assessment，PG- SGA)。PG-SGA是專門為腫瘤患者設(shè)計(jì)的營養(yǎng)狀況評估方法。全球領(lǐng)導(dǎo)人營養(yǎng)不良倡議(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)評分是通用型營養(yǎng)不良診斷工具，一般與篩查工具配合應(yīng)用。Henriksen C等[21]在426例惡性腫瘤患者中比較PG-SGA 與不同篩查工具(NRS 2002前4個(gè)問題、營養(yǎng)不良篩查工具、營養(yǎng)不良通用篩查工具和 PG-SGA簡表)配合GLIM評分的診斷差異，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PG-SGA簡表和NRS 2002前4個(gè)問題的GLIM與PG-SGA診斷重合率較高。Zhang X等[22]回顧性分析了中國1192例腫瘤患者,發(fā)現(xiàn)與無營養(yǎng)不良患者相比，GLIM評分定義的重度營養(yǎng)不良或中度營養(yǎng)不良患者的總生存(overall survival，OS)期顯著縮短(P<0.05)。因此，推薦PG-SGA或GLIM 作為診斷營養(yǎng)不良的有效工具。Zhang Q等[23]研發(fā)了量化的GLIM(Scored-GLIM)評分系統(tǒng)，F(xiàn)u Z等[24]構(gòu)建了改良版PG-SGA，但其臨床應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，推薦亞洲肌肉減少癥工作組(Asi-an Working Group for Sarcopenia，AWGS)2019標(biāo)準(zhǔn)[25]篩查及診斷肌肉減少癥，推薦Fearon標(biāo)準(zhǔn)[26]診斷腫瘤惡液質(zhì)。營養(yǎng)評估為重度營養(yǎng)不良的患者進(jìn)行綜合評估,以了解營養(yǎng)不良的原因、后果及嚴(yán)重程度,利于制訂營養(yǎng)治療計(jì)劃。綜合評估應(yīng)包括疾病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、人體成分分析及其他可能影響患者對營養(yǎng)治療具體實(shí)施的社會人文因素。人體成分分析常用來評估機(jī)體肌肉量和脂肪量,在診斷肌肉減少癥中發(fā)揮作用,常用的測定方法有雙能 X 線吸收法(dualenergy X‐ray absorp-tiometry,DXA)、生物電阻抗分析( bioelectrical im-pedance analysis,BIA)和計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)第三腰椎水平骨骼肌測量等。肌肉功能評估方法包括簡易機(jī)體功能評估法(short phys-ical performance battery,SPPB,包括平衡試驗(yàn)、行走試驗(yàn)和起坐試驗(yàn))、日常步速評估法、計(jì)時(shí)起走測試法(timed up and go,TUG)、爬樓試驗(yàn)及雙手握力等[27]。對綜合評估后需進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)的患者,建議每周接受1~2次營養(yǎng)評估,并及時(shí)調(diào)整治療方案;其他不需要營養(yǎng)治療的患者建議每周接受營養(yǎng)篩查,并給予營養(yǎng)教育和膳食指導(dǎo)。

4  腫瘤患者的FSMP治療

4. 1 一般腫瘤患者的FSMP治療

4.1.1 營養(yǎng)不良患者的治療

對PG-SGA≥4分或mPG-SGA≥3分或Scored-GLIM≥8.6分或NRS 2002/GLIM診斷有營養(yǎng)不良且能經(jīng)口進(jìn)食的惡性腫瘤患者,建議開始FSMP營養(yǎng)治療,同時(shí)進(jìn)行抗腫瘤治療。PG-SGA≥9分或mPG-SGAN≥7分或Scored-GLIM≥13.8分或NRS 2002/GLIM診斷為嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者,應(yīng)接受1~2周營養(yǎng)干預(yù)后再行抗腫瘤治療[28]。鑒于營養(yǎng)不良在腫瘤人群中的普遍性及營養(yǎng)不良的嚴(yán)重后果,2020 年中國抗癌協(xié)會編寫的《腫瘤營養(yǎng)治療通則》[29]指出,腫瘤患者營養(yǎng)治療的基本要求是滿足目標(biāo)需要量70%以上的能量需求及 100%的蛋白質(zhì)需求。檢測人體總能量消耗的金標(biāo)準(zhǔn)是間接測熱法,也是評價(jià)腫瘤患者能量需要量的推薦方法。當(dāng)無法測量時(shí),建議臥床患者接受的能量為20~25kcal/(kg·d),活動(dòng)患者為25~30kcal/(kg·d)。荷瘤狀態(tài)下尤其是進(jìn)展期、終末期腫瘤患者,推薦高脂肪低碳水化合物配方,脂糖比可達(dá)到1∶1,甚至脂肪供能更多[30-31]。為補(bǔ)償糖異生和骨骼肌分解的增加,為蛋白質(zhì)合成提供原料,建議腫瘤患者提高蛋白質(zhì)攝入,推薦攝入量為1.2~2.0g/(kg·d)。

4.1.2 腫瘤相關(guān)肌肉減少癥及腫瘤惡液質(zhì)患者的治療

在總能量足夠的情況下,充足的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)或氨基酸攝入能改善肌肉減少癥及惡液質(zhì)狀態(tài)[32]。對于無中、重度營養(yǎng)不良而有肌肉減少或肌肉功能下降的患者, 建議予以補(bǔ)充蛋白質(zhì)組件為主的FSMP。推薦給予腫瘤患者含35%以上支鏈氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA) 的氨基酸制劑,可改善其肌肉減少狀態(tài),維護(hù)肝臟功能,平衡芳香族氨基酸比例,并改善厭食與早飽。Deutz NE等[33]在25例4周內(nèi)無化療的腫瘤患者中的研究發(fā)現(xiàn),口服含10%游離亮氨酸(4g)的蛋白質(zhì)醫(yī)用食品(40g酪蛋白及乳清蛋白)能增加肌肉蛋白合成速率,顯著優(yōu)于單純以酪蛋白(24g)為基礎(chǔ)的常規(guī)醫(yī)用食品。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),推薦合并有肌肉減少癥或肌肉減少癥風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者,補(bǔ)充亮氨酸2~4g/d。β-羥基-β-甲基丁酸鹽(β-hydroxy-β-methylbutyrate,HMB)是支鏈氨基酸亮氨酸的體內(nèi)代謝產(chǎn)物,主要通過mTOR通路促進(jìn)蛋白合成、抑制泛素—蛋白酶體通路以減少肌細(xì)胞裂解進(jìn)而改善肌肉減少。2019年Bear DE等[34]對HMB改善肌肉量和肌肉功能的研究進(jìn)行的meta分析表明,口服補(bǔ)充HMB與谷氨酸、精氨酸合用可顯著增加骨骼肌肌肉量和骨骼肌肌力。推薦合并有肌肉減少癥或惡液質(zhì)的腫瘤患者長期服用HMB,推薦量為3g/d。ω-3多不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fattyacids,PUFA)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝和炎癥因子,改善腫瘤惡液質(zhì)、增加體重和瘦體重,提高患者生活質(zhì)量(quality of life,QOL)[35-36]。Fearon KC等[37]報(bào)道,對進(jìn)展期胰腺癌合并惡液質(zhì)的患者, 加用1.1g/d二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和抗氧化劑與僅用口服營養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritional supplement,ONS)的對照相比,體重、瘦體重增加更多、QOL更佳,并且1.1g EPA與0.5g二十二碳六烯酸( docosahexaenoic acid,DHA) 合用能夠使進(jìn)展期胃腸道腫瘤合并惡液質(zhì)的患者體重、瘦體重增加。Vander Meij BS等[38-39]報(bào)道在Ⅲ期肺癌患者中,2.02 g/d EPA加0.92g/d DHA能夠增加去脂體重、上臂肌圍,改善患者生理功能、認(rèn)知水平和社會功能?；旌夕?3PUFA, 如魚油、海洋來源磷脂(marine phospholipids)等也能夠提高惡液質(zhì)患者食欲,使患者體重、肌肉量增加[40]。腫瘤難治性惡液質(zhì)患者常因腫瘤引起的異常代謝、維生素和微量元素?cái)z入不足和/ 或儲備減少等發(fā)生維生素或微量元素代謝改變,需對癥治療、適量補(bǔ)充,例如補(bǔ)充維生素B12可改善因其缺乏或功能性缺乏引起的神經(jīng)功能障礙,補(bǔ)充具有抗氧化作用的維生素C有助于改善患者的整體狀況及生活質(zhì)量等,補(bǔ)充維生素D3可減少血清維生素D水平較低并伴有疼痛患者的阿片類藥物劑量[41]。盡管證據(jù)表明維生素D受體在成肌細(xì)胞分化中起作用,但腫瘤相關(guān)肌肉減少癥及腫瘤惡液質(zhì)與循環(huán)維生素D水平之間缺乏直接聯(lián)系,若需采用維生素D治療腫瘤惡液質(zhì)引起的骨骼肌減少癥, 需認(rèn)真評估[42]。

4.1. 3  惡性腫瘤免疫營養(yǎng)治療

對于炎癥指標(biāo)水平高于正常上限或存在腸道炎癥的患者可予免疫營養(yǎng)治療,建議 FSMP中采用膳食炎癥指數(shù)(dietary inflammatory index,DII)較低的營養(yǎng)素配方[36]。C反應(yīng)蛋白水平升高或中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比≥3.5定義為炎癥水平升高,是腫瘤患者獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素[43]。ω-3 PUFA EPA能減少胰腺癌惡液質(zhì)患者急性期反應(yīng)[44]。放療患者補(bǔ)充ω-3 PUFA能夠使白細(xì)胞中的 EPA和DHA比例增加,降低血漿炎癥介質(zhì)前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)水平[45]。推薦惡性腫瘤患者EPA用量2g/d,DHA用量0.5~1.0g/d。維生素D不僅在骨骼健康和鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,還可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。維生素D的口服補(bǔ)充劑量在各個(gè)研究中差別較大,肺癌患者口服補(bǔ)充維生素 D3 1200U/d能增加無復(fù)發(fā)生存率和OS率,但僅對于早期且基礎(chǔ)血25(OH)D水平較低的肺癌患者有此效果[46];食管癌患者補(bǔ)充維生素D能延長無病生存期[47];頭頸部癌患者補(bǔ)充維生素D能減少腫瘤復(fù)發(fā)[48];在另一項(xiàng)對補(bǔ)充維生素D是否對前列腺癌患者有效的研究中,研究者納入了22個(gè)研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述與meta分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D使得19%的患者前列腺特異性抗原在治療結(jié)束后降低50%以上,這提示維生素D可能對前列腺癌治療有益[49]。然而,一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌患者中給予8000U/d、4000U/d和400U/d維生素D對無進(jìn)展生存期的影響沒有差別[50];Urashi- ma M等[51]則對消化道腫瘤患者進(jìn)行了維生素D補(bǔ)充(2000U/d,口服),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組(安慰劑)相比,兩組患者5年無復(fù)發(fā)生存時(shí)間無明顯差異。此外,補(bǔ)充維生素D可有效改善腫瘤患者生活質(zhì)量。Lewis C等[52]對453例結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量進(jìn)行問卷調(diào)查研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D組患者生活質(zhì)量評分更高,并且維生素D聯(lián)合鈣劑補(bǔ)充可能共同影響患者生活質(zhì)量。推薦維生素D缺乏人群維生素D口服補(bǔ)充量為600~800U/d。

4.2 接受手術(shù)治療的腫瘤患者的FSMP治療

腫瘤患者圍手術(shù)期營養(yǎng)治療的適應(yīng)證可參照非腫瘤患者圍手術(shù)期的營養(yǎng)治療。中度營養(yǎng)不良且計(jì)劃實(shí)施大手術(shù)患者、重度營養(yǎng)不良患者建議在手術(shù)前接受營養(yǎng)治療1~2周;預(yù)期術(shù)后7d以上仍然無法通過正常飲食滿足營養(yǎng)需求的患者,以及經(jīng)口進(jìn)食不能滿足60%需要量1周以上的患者,應(yīng)給予術(shù)后營養(yǎng)治療[53];開腹大手術(shù)患者,無論其營養(yǎng)狀況如何, 均推薦手術(shù)前使用免疫營養(yǎng)5~7d,并持續(xù)到手術(shù)后7d或患者經(jīng)口攝食>60%需要量時(shí)為止[53]。腫瘤患者圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)素對并發(fā)癥發(fā)生及預(yù)后可能有積極作用[54]。精氨酸可改善愈合,調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。一項(xiàng)納入6個(gè)研究的meta分析中, 397例患者接受不同劑量精氨酸(6.25~18.7g/L) 的圍手術(shù)期/術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng),結(jié)果顯示富含精氨酸的腸內(nèi)制劑可減少瘺的發(fā)生,縮短患者住院時(shí)間, 傷口感染或其他感染等并發(fā)癥沒有減少,并且精氨酸給藥并未增加腹瀉的發(fā)生率[55]。圍手術(shù)期應(yīng)用含ω-3 PUFA的魚油可能會降低術(shù)后細(xì)胞因子的水平和感染的發(fā)生率,有效改善患者術(shù)后營養(yǎng)狀況, 縮短患者住院時(shí)間,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力并增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤作用[56-58]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系 統(tǒng)評價(jià)表明,ω-3 PUFA可顯著降低術(shù)后感染并發(fā) 癥的發(fā)生率,縮短住院和全身炎癥反應(yīng)綜合征持續(xù)時(shí)間,特別是在營養(yǎng)不良的胃腸道腫瘤患者中[59]。然而,近期出現(xiàn)了一些爭議性的研究結(jié)果,在營養(yǎng)良好的胃癌手術(shù)患者中,補(bǔ)充 ω-3 PUFA 等免疫營養(yǎng)制劑和標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)治療的臨床預(yù)后無明顯差別[60]。Bakker N等[61]發(fā)表的一項(xiàng)研究成果發(fā)現(xiàn),在圍手術(shù)期應(yīng)用ω-3 PUFA的結(jié)腸癌患者發(fā)生了更多的感染性并發(fā)癥;同樣,另一研究中圍手術(shù)期結(jié)腸癌患者補(bǔ)充ω-3PUFA對感染和生存獲益等的作用尚存爭議[62]。整體上,免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)同時(shí)包含ω-3脂肪酸、精氨酸、核苷酸、BCAA及谷氨酰胺5種底物,單獨(dú)添加以上5種營養(yǎng)物中的任1種或2種的作用,需進(jìn)一步研究。

4.3 接受放/化療的腫瘤患者的FSMP治療

放/化療伴有明顯不良反應(yīng)或已有明顯營養(yǎng)不良的患者、預(yù)期放/化療嚴(yán)重影響攝入且持續(xù)時(shí)間大于1周而放/化療不能中止,或即使中止后在較長時(shí)間內(nèi)仍不能恢復(fù)足夠飲食者,則應(yīng)在放/化療的同時(shí)進(jìn)行FSMP 營養(yǎng)治療。放/化療及聯(lián)合放/化療患者給予含精氨酸的營養(yǎng)治療可能提高生存時(shí)間。Chitapa-narux I等[63]報(bào)道在包含頭頸部腫瘤、食管癌、宮頸癌的患者群體中,在傳統(tǒng)營養(yǎng)治療中加入精氨酸、谷氨酰胺和魚油可減少化療和同步放/化療的血液毒性,將整體2年生存率從47%提升至61%。ω-3 PUFA能減少炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)化療藥物療效、延長腫瘤患者的OS期[64]。在乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤患者中,560~1000mg的ω-3 PUFA能夠預(yù)防或緩解癌痛[64]。Boisselier P等[65]報(bào)道172例頭頸部癌患者在接受含順鉑的同步放/化療期間,與服用含氮量及總能量均相同的對照制劑相比,服用含精氨酸、ω-3 PUFA營養(yǎng)制劑且依從性高于75%的患者2年生存率從61%提升至81%,3年的無進(jìn)展生存率從50%提高至73%。但目前關(guān)于ω-3 PUFA、精氨酸的免疫增強(qiáng)作用仍有爭議。Fritz H等[66]對靜脈大劑量使用維生素C在腫瘤治療中的作用進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,共納入39個(gè)研究,研究中每次靜脈輸注維生素C的劑量范圍從1g到>200g,一般次數(shù)為每周2~3次,該研究沒有發(fā)現(xiàn)靜脈輸注維生素C增加了化療的不良反應(yīng)或者對化療藥物的效應(yīng)有任何干擾。此外,基于一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究和非對照性研究的數(shù)據(jù),推測靜脈輸注維生素C和化療藥物結(jié)合使用可能改善腫瘤復(fù)發(fā),并可能減緩腫瘤生長,延長患者生存時(shí)間[66]。研究認(rèn)為,靜脈輸注維生素C在腫瘤治療中具有良好的安全性和潛在抗腫瘤效應(yīng),但確切的安全性和有效性尚有待進(jìn)一步高質(zhì)量的研究證據(jù)來證實(shí)[66]。Lu Z等[67]在轉(zhuǎn)移性食管胃癌患者中評估了早期跨學(xué)科支持治療(包括營養(yǎng)和心理治療)對患者OS的影響,結(jié)果顯示其中位OS期為14.8個(gè)月,而標(biāo)準(zhǔn)治療組僅為11.9個(gè)月(HR=0.68,95%CI=0.51~0.90,P=0.021),提示早期跨學(xué)科整合支持治療可能是使晚期腫瘤患者生存獲益的有效干預(yù)措施,值得進(jìn)一步優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化。營養(yǎng)治療在一定程度上還可增加化療耐受性、減少放/化療不良反應(yīng)。頭頸部腫瘤患者放療后常因黏膜損傷導(dǎo)致攝入量下降,放療前后營養(yǎng)治療能夠減輕黏膜損傷。Machon C 等[68]報(bào)道Ⅲ或Ⅳ期頭頸部癌患者放/化療期間服用有免疫營養(yǎng)及抗氧化功能的復(fù)合制劑可減少急性重度黏膜炎癥的發(fā)生。Pathak AK等[69]報(bào)道,與傳統(tǒng)膳食補(bǔ)充劑比較,胃癌化療患者膳食補(bǔ)充免疫營養(yǎng)配方可顯著降低全身炎癥反應(yīng)綜合征的持續(xù)時(shí)間。

4.4 腫瘤生存者的FSMP治療

腫瘤生存者可能再發(fā)惡性腫瘤,并且發(fā)生率高于普通人群[70-71],同時(shí) 患者在腫瘤診斷和治療后體重增加很常見,腫瘤生存者中肥胖患者的比例高于一般人群[72-73]。與營養(yǎng)良好者相比,營養(yǎng)不良者體內(nèi)炎癥負(fù)荷水平升高,腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大。營養(yǎng)與飲食是腫瘤生存者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及新發(fā)的首要預(yù)防措施。因此,推薦腫瘤生存者根據(jù)營養(yǎng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行營養(yǎng)攝入,注意推薦食物種類、食物量,限制危險(xiǎn)食物。建議腫瘤生存者在選擇低DII食物的同時(shí),考慮服用FSMP以補(bǔ)充日常食物的不足、不全與不平衡,維持良好的營養(yǎng)狀況。對于腫瘤生存者,當(dāng)補(bǔ)充 FSMP 治療為非醫(yī)保覆蓋行為時(shí),FSMP的使用可不必拘泥于營養(yǎng)診斷結(jié)果及FSMP使用指征的限制。

4.5 終末期患者的治療

終末期腫瘤患者的營養(yǎng)治療是一個(gè)復(fù)雜的問題,涉及面廣,其營養(yǎng)支持應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評估,制訂合理方案,選擇合適的配方與途徑,以提高生存質(zhì)量為目的,同時(shí)綜合考慮患者及家屬的意見。

5 推薦意見 

(1) 腫瘤患者發(fā)生營養(yǎng)不良和代謝紊亂的比例高,影響抗腫瘤治療的依從性和療效,進(jìn)而影響患者的預(yù)后。惡性腫瘤患者一經(jīng)明確診斷,應(yīng)立即、并在之后的每 1 次隨訪中進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng) 不良評估,制訂個(gè)體化診療方案。(證據(jù)分級 C,推薦強(qiáng)度Ⅰ)

(2) 推薦以AWGS 2019 標(biāo)準(zhǔn)篩查及診斷肌肉減少癥,推薦 Fearon 標(biāo)準(zhǔn)診斷腫瘤惡液質(zhì)。(證據(jù) 分級 B,推薦強(qiáng)度Ⅰ)

(3) 重度營養(yǎng)不良患者及綜合評估后需進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)的患者,建議每周接受 1 ~ 2 次營養(yǎng)評估,并及時(shí)調(diào)整治療方案。其他無需營養(yǎng)治療的患者建議每周進(jìn)行營養(yǎng)篩查,并給予營養(yǎng)教育和膳食指 導(dǎo)。(證據(jù)分級 C,推薦強(qiáng)度Ⅰ)

(4) 對PG-SGA≥4 分或 mPG-SGA≥3 分或 Scored-GLIM≥8. 6 分或 NRS 2002 / GLIM 診斷有營養(yǎng)不良且能經(jīng)口進(jìn)食的惡性腫瘤患者,建議開始 FSMP 營養(yǎng)治療,同時(shí)進(jìn)行抗腫瘤治療。PG-SGA≥ 9 分或 mPG-SGA≥7 分或 Scored-GLIM≥13. 8 分或 NRS 2002 / GLIM 診斷為嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者,應(yīng)接 受 1~2 周營養(yǎng)干預(yù)后再行抗腫瘤治療。(證據(jù)分級 C,推薦強(qiáng)度Ⅰ) 

(5) 腫瘤患者營養(yǎng)治療的基本要求是滿足目標(biāo)需要量70%以上的能量需求及 100%的蛋白質(zhì)需求,為補(bǔ)償糖異生和骨骼肌水解的增加、提供蛋白質(zhì)合成原料,建議腫瘤患者提高蛋白質(zhì)的攝入,推薦其蛋白質(zhì)攝入量為 1. 2 ~ 2. 0 g / ( kg·d)。(證據(jù)等級 C,推薦等級Ⅰ) 

(6) 對于無中、重度或嚴(yán)重營養(yǎng)不良而有肌肉減少或肌肉功能下降的患者,建議予以補(bǔ)充蛋白質(zhì)組件為主的 FSMP。(證據(jù)分級 C,推薦強(qiáng)度Ⅰ) 

(7) 推薦合并有肌肉減少癥或肌肉減少癥風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者,補(bǔ)充亮氨酸 2 ~ 4 g / d。(證據(jù)等級 C, 推薦等級Ⅱa)

(8) HMB 長期使用可顯現(xiàn)出對肌肉和整體營養(yǎng)狀況的改善作用,推薦合并有肌肉減少癥或惡液質(zhì)的腫瘤患者長期服用 HMB,推薦量為 3 g / d。(證據(jù)等級 C,推薦等級Ⅱa) 

(9) ω-3 PUFA 能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝和炎癥因子,改善腫瘤惡液質(zhì)、增加體重和瘦體重,改善患者 QOL,腫瘤相關(guān)肌肉減少癥及腫瘤惡液質(zhì)患者可能從中獲益。(證據(jù)等級 B,推薦等級Ⅱa) 

(10) 對炎癥指標(biāo)水平高于正常上限或存在腸道炎癥的患者,可給予免疫營養(yǎng)治療,建議 FSMP 中采用 DII 較低的營養(yǎng)素配方。(證據(jù)分級 C,推薦強(qiáng) 度Ⅰ)

(11) 推薦惡性腫瘤患者EPA 用量 2 g / d,DHA 用量 0. 5~1. 0 g / d。(證據(jù)等級 C,推薦等級Ⅱa)推薦維生素 D 缺乏人群維生素 D 口服補(bǔ)充量為 600 ~ 800 U/ d。(證據(jù)等級 B,推薦等級Ⅱb) 

(12) 中度營養(yǎng)不良計(jì)劃實(shí)施大手術(shù)患者、重度營養(yǎng)不良患者建議在手術(shù)前接受營養(yǎng)治療1 ~ 2 周; 預(yù)期術(shù)后 7 d 以上仍然無法通過正常飲食滿足營養(yǎng)需求的患者,以及經(jīng)口進(jìn)食不能滿足 60%需要量 1 周以上的患者,應(yīng)給予術(shù)后營養(yǎng)治療;開腹大手術(shù)患者,無論其營養(yǎng)狀況如何,均推薦手術(shù)前使用免疫營養(yǎng) 5~7 d,并持續(xù)到手術(shù)后 7 d 或患者經(jīng)口攝食> 60% 需要量時(shí)為止。(證據(jù)分級 B,推薦強(qiáng)度 Ⅰ) 

(13) 腫瘤患者圍手術(shù)期補(bǔ)充免疫營養(yǎng)素對預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生及改善預(yù)后有積極作用。(證據(jù)等級 A,推薦等級Ⅰ)

(14) 放/ 化療伴有明顯不良反應(yīng)或已有明顯營養(yǎng)不良的患者、預(yù)期放/ 化療嚴(yán)重影響攝入且持續(xù) 時(shí)間大于 1 周而放/ 化療不能中止,或即使中止后在 較長時(shí)間內(nèi)仍不能恢復(fù)足夠飲食者,則應(yīng)在放/ 化療的同時(shí)進(jìn)行 FSMP 營養(yǎng)治療。(證據(jù)等級 C,推薦 等級Ⅰ)

(15) 終末期腫瘤患者的營養(yǎng)支持治療應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評估,制訂合理方案,選擇合適的配方與途徑,以提高生存質(zhì)量為目的,同時(shí)綜合考慮患者及家屬的意見。(證據(jù)等級 C,推薦等級Ⅰ) 

(16)對于腫瘤生存者,當(dāng)腫瘤患者想要自費(fèi)購買(非醫(yī)保支付) 并使用 FSMP 作為日常飲食補(bǔ)充時(shí),則不必拘泥于營養(yǎng)診斷結(jié)果及上述 FSMP 使用指征的限制。但是仍然強(qiáng)調(diào)需咨詢專業(yè)人士,以選 擇合適的制劑進(jìn)行適當(dāng)營養(yǎng)補(bǔ)充。

6 小結(jié)

腫瘤患者營養(yǎng)不良、肌肉減少癥或惡液質(zhì)發(fā)生率高,經(jīng)常合并多種類型代謝紊亂,因此對其進(jìn)行有效、合理的營養(yǎng)干預(yù)至關(guān)重要。國家市場監(jiān)管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(腫瘤特醫(yī)食品)、中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品應(yīng)用委員會及中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會制訂了本指南以期指導(dǎo)腫瘤患者FSMP的合理應(yīng)用。指南建議當(dāng)腫瘤患者的飲食指導(dǎo)不能達(dá)到推薦目標(biāo)飲食攝入量的60%時(shí), 應(yīng)給予醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療,并首選FSMP口服。腫瘤患者FSMP應(yīng)選用口味佳且富含蛋白質(zhì)的高能量密度配方,可減少攝入容量,保證較好的依從性。目前研究結(jié)果顯示,對營養(yǎng)不良腫瘤患者使用FSMP是安全、有效和可行的,但仍需更多前瞻性研究數(shù)據(jù)證實(shí)各營養(yǎng)物質(zhì)的合理應(yīng)用及腫瘤特異性FSMP的長期價(jià)值。

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