腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害（parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD）是腸外營養(yǎng)常見且重要的并發(fā)癥，嚴重影響患者的疾病治療及康復(fù)。熟悉PNALD的發(fā)病機制，并根據(jù)患者的病理生理改變及代謝變化，盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)、積極防治感染及優(yōu)化腸外營養(yǎng)方案是預(yù)防PNALD的有效措施，而對于已經(jīng)發(fā)生PNALD的患者給予積極的治療措施對改善PNALD在腸外營養(yǎng)實踐中十分重要。

一、概念

腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害（parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD）是指由于腸外營養(yǎng)所引起的肝功能損害或肝臟病變，其范圍從輕微的肝酶異常到肝脂肪變性到最終的纖維化或肝硬化。臨床上，PNALD是腸外營養(yǎng)常見的并發(fā)癥，尤其是在長期腸外營養(yǎng)患者和/或接受全腸外營養(yǎng)的嬰、幼兒中發(fā)生率更高。實際上，腸外營養(yǎng)時肝功能損害的發(fā)生機制在成人和嬰幼兒有所不同，在成人我們稱之為PNALD，其病理生理改變主要表現(xiàn)為淤膽和肝脂肪浸潤。在嬰幼兒則主要表現(xiàn)為腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC），病理表現(xiàn)為脂肪變性、炎癥細胞浸潤、毛細膽管膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化，臨床特征性生化改變有轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高。目前的證據(jù)表明，在接受腸外營養(yǎng)的兒童中肝臟損害和膽汁郁積發(fā)生率要遠高于成人的PNALD。

二、發(fā)病機制

成人PNALD的發(fā)生是多因素的，包括原發(fā)疾病影響，長期缺乏腸內(nèi)喂養(yǎng)造成的腸道結(jié)構(gòu)和功能損傷，腸道微生物失調(diào)及腸道細菌移位，膽汁郁積、原發(fā)性和繼發(fā)性膽管炎、膽石癥，過高的能量供給，葡萄糖、脂肪與氮量的提供不合理，部分營養(yǎng)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、維生素等）缺乏，以及營養(yǎng)制劑中某些成分的毒性作用。

（1）原發(fā)病因素

長期應(yīng)用腸外營養(yǎng)患者多數(shù)是存在較嚴重的原發(fā)病，許多原發(fā)病與PNALD的發(fā)生密切相關(guān)。許多研究發(fā)現(xiàn)，嚴重感染患者行腸外營養(yǎng)支持時PNALD的發(fā)生率明顯高于非感染患者，其原因是因為細菌及內(nèi)毒素作用于肝細胞，抑制了膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，抑制了肝血竇內(nèi)皮細胞核肝Kupffer細胞的活性，抑制了肝血竇內(nèi)皮細胞和肝巨噬細胞對膽鹽的主動攝取，使膽鹽攝取下降、膽鹽依賴性膽汁流減少而導(dǎo)致淤膽。此外，感染時產(chǎn)生的炎性細胞因子可造成肝臟損害及淤膽。短腸綜合征患者由于腸肝循環(huán)障礙膽鹽缺乏可導(dǎo)致肝脂肪變性和膽汁淤積，從而引起PNALD。

PNAC的主要危險因素包括早產(chǎn)、炎癥，氧化應(yīng)激、感染（膿毒癥）、腸道喂養(yǎng)缺乏、靜脈營養(yǎng)過量及營養(yǎng)成份失平衡等。PNAC在早產(chǎn)兒發(fā)生率高，早產(chǎn)兒的肝臟膽汁酸運輸和代謝功能不成熟，導(dǎo)致膽汁酸腸肝循環(huán)障礙。此外，早產(chǎn)嬰兒膽囊收縮和膽汁酸分泌減少，以及腸道、肝臟通過門脈循環(huán)對膽汁酸的攝取功能也不成熟，這些均與膽汁酸的運輸和代謝有關(guān)。早產(chǎn)兒膽汁酸代謝系統(tǒng)不成熟與調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運體的重要基因有關(guān)。膽汁酸轉(zhuǎn)運體和調(diào)節(jié)其表達的細胞核受體在各病理狀態(tài)合并膽汁淤積中發(fā)揮作用，這些轉(zhuǎn)運體對膽汁酸腸肝循環(huán)很重要。

（2）腸道損傷

長時間禁食時胃腸激素和消化液分泌異常，腸道分泌減少，腸蠕動減少, 胃腸激素水平降低，影響膽汁分泌、排空、循環(huán)，導(dǎo)致膽汁淤積、肝臟脂肪變性。長期禁食時黏膜結(jié)構(gòu)改變，腸道菌群失調(diào)，腸道細菌過度生長，使腸腔內(nèi)甘氨酸鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)化為石膽酸，而石膽酸可損傷毛細膽管膜的Na+-K+-ATP酶活性，影響膜的流動性與通透性，抑制了肝血竇內(nèi)皮細胞和肝Kupffer細胞的活性，抑制了肝血竇內(nèi)皮細胞和肝巨噬細胞對膽鹽的主動攝取，使膽鹽攝取下降、膽鹽依賴性膽汁流減少而導(dǎo)致淤膽。此外，長期禁食時黏膜結(jié)構(gòu)改變，腸道屏障和免疫功能障礙，腸道菌群失調(diào)以及發(fā)生腸道細菌易位，易位的細菌及內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈進入肝臟，加重肝臟的損害，這些都會導(dǎo)致PNALD。

（3）營養(yǎng)物質(zhì)的失衡或毒性作用

碳水化合物攝入過量超過了肝臟的氧化能力，經(jīng)乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的作用，增加了甘油三酯合成增加，造成肝臟脂肪浸潤。此外，高濃度葡萄糖可刺激胰島素的釋放，可加速脂肪生成和?；视偷暮铣?，同時抑制脂肪氧化的限速酶——線粒體肉毒堿轉(zhuǎn)酰酶的合成，從而促使肝內(nèi)脂肪沉積。胰高血糖素則可抑制脂肪酸合成，并增加其在肝臟的排出。

脂肪乳劑類型與肝脂肪變性的發(fā)生有關(guān)，大豆油脂肪乳劑亞油酸和植物甾醇的含量高，可增加炎癥細胞因子的產(chǎn)生，中性粒細胞趨化作用及巨噬細胞活化，可造成肝細胞損害。此外，過量以及過快地攝入脂肪乳劑，會加重肝臟清除脂肪乳劑殘余顆粒的負擔(dān)以及增加肝臟的再酯化作用，均可造成肝臟功能的損害。目前的臨床研究表明，含橄欖油的脂肪乳劑對肝功能的影響相對較小，尤其是在長期腸外營養(yǎng)時的優(yōu)勢更明顯，其原因可能與其含較少植物甾醇以及較輕的脂質(zhì)過氧化有關(guān)。含魚油的脂肪乳劑對PNALD的發(fā)生有一定的預(yù)防作用，可能機制與減少炎癥介質(zhì)釋放，抑制中性粒細胞趨化作用及巨噬細胞活化有關(guān)。

PNAC的發(fā)生還與?；撬?、膽堿、甲硫氨酸、必需脂肪酸、肉毒堿、谷氨酰氨及某些微量元素缺乏有關(guān)。膽堿缺乏可降低低密度脂蛋白的合成，從而損傷肝臟脂肪酸的排除功能，引起肝脂肪變性及肝功能異常。必需脂肪酸缺乏被認為可導(dǎo)致長鏈脂肪酸向肝細胞線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移功能受損，影響脂肪酸的氧化功能，損害脂蛋白形成和甘油三酯分泌，引起肝臟脂肪聚集。?；撬峥梢源龠M膽汁流動及防止石膽酸鹽的毒性，牛磺酸比甘氨酸更有效地結(jié)合膽汁酸，而且其結(jié)合產(chǎn)物更易溶于水，牛磺酸缺乏可以使甘氨酸結(jié)合的膽汁酸增加而引起淤膽。

（4）氧化應(yīng)激損害

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PNALD的發(fā)生還與氧化應(yīng)激損傷和肝脂肪變性有關(guān)。腸外營養(yǎng)輸注的氨基酸產(chǎn)生的氧自由基和脂肪乳劑產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物加重了氧化應(yīng)激和過氧化損害。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在長期腸外營養(yǎng)大鼠的肝臟組織中，肝臟線粒體的氧化功能損害，肝細胞超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量增高，提示可能機制是腸外營養(yǎng)中某些物質(zhì)應(yīng)用過程中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生肝臟氧化損害，肝臟線粒體的氧化功能受損，產(chǎn)生肝細胞凋亡，導(dǎo)致肝損傷。

三、預(yù)防

（1）盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)

腸內(nèi)營養(yǎng)可促進正常的膽汁分泌和膽囊收縮，可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害。盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)十分重要，即使少量腸內(nèi)營養(yǎng)就可促進膽汁酸的腸肝循環(huán)，可以減輕肝功能的損害。

（2）積極防治感染

感染是腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害的重要因素之一，積極控制感染、預(yù)防敗血癥尤其是導(dǎo)管敗血癥的發(fā)生，對于預(yù)防腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害非常重要。

（3）優(yōu)化腸外營養(yǎng)方案

需要長期接受全腸外營養(yǎng)病人在制訂營養(yǎng)支持計劃時應(yīng)慎重考慮該問題，常用的方法有：①降低營養(yǎng)底物的攝入量，成人葡萄糖供給量應(yīng)<15 kcal/kg/d，脂肪乳劑量應(yīng)< 1 g/kg/d，采用中/長鏈脂肪乳劑、含橄欖油的脂肪乳劑和含魚油的脂肪乳劑，可以減輕長期腸外營養(yǎng)患者的肝功能損害，其PNALD的發(fā)生率也較低。目前，一種由各種脂肪酸混合而成的新型脂肪乳劑SMOF（30%大豆油、30%中鏈三酰甘油、25% 橄欖油、15%魚油、足量的維生素E 200 mg/L）已在臨床上使用，有報道其可有效降低腸外營養(yǎng)導(dǎo)致的肝功能損害，預(yù)防和降低PNALD 的發(fā)生。②此類患者盡可能使用經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)，當(dāng)患者能通過胃腸道喂養(yǎng)時，部分營養(yǎng)底物可通過腸內(nèi)途徑供給，腸外途徑攝入的熱卡及其他營養(yǎng)素就可相應(yīng)減少，這就降低了營養(yǎng)底物對肝臟的代謝負擔(dān)，從而降低或減輕PNALD發(fā)生率和程度。③長期全腸外營養(yǎng)的病人應(yīng)采用循環(huán)輸注法，這樣機體部分內(nèi)血胰島素濃度較低，可促進肝臟內(nèi)脂肪分解，防止肝脂肪變性的發(fā)生。④只要條件允許，盡可能鼓勵患者進食，以刺激胃腸道激素的分泌，減輕膽汁淤滯和膽泥形成。⑤避免鋁污染或控制腸外營養(yǎng)制劑中鋁的攝入量。⑥靜脈補充適量的膽堿制劑，尤其是在嚴重營養(yǎng)不良的病人。⑦適量腸內(nèi)營養(yǎng)或進食可有效防止腸道黏膜萎縮，預(yù)防腸道細菌易位造成的肝臟損害。

四、治療

①口服滅滴靈等抗生素以防止腸外營養(yǎng)時腸道內(nèi)細菌過度繁殖。②成人可服用熊去氧膽酸等利膽藥，減輕膽汁郁積。熊去氧膽酸主要通過鈣途徑和蛋白激酶C途徑促進膽汁排出，改善膽酸的腸肝循環(huán)，調(diào)整脂質(zhì)代謝，從而降低膽紅素水平，并改善其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素，防止肝臟組織學(xué)病理改變。③每日預(yù)防性注射CCK可防止膽汁淤滯和膽泥形成。④應(yīng)用S-腺苷-L-蛋氨酸，促進肝細胞向細胞間膽小管分泌膽汁酸，減輕肝臟瘀膽。⑤應(yīng)用一些抗氧化劑，如谷氨酰胺、谷胱甘肽等減少敗血癥對肝功能的影響。谷氨酰胺可以通過調(diào)節(jié)肝細胞線粒體的代謝、通過谷胱甘肽的抗氧化作用減少腸道細菌易位對肝功能的損害作用。此外，谷氨酰胺對防止胃腸黏膜萎縮、降低腸黏膜通透性、減少腸道細菌及內(nèi)毒素易位，增加腸道分泌性蛋白質(zhì)的合成、減少腸源性感染所致的肝功能損害均有益處。⑥胰高糖素肽-2（GLP-2）是來源于腸道L細胞合成的胰高糖素原物質(zhì)，具有促進腸黏膜增殖和生長的作用，可改變膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運途徑、降低血清總膽紅素和酶譜、改善膽汁淤積癥狀。動物實驗及臨床研究顯示，GLP-2 可促進膽汁酸代謝通路，增加有害膽酸分泌，刺激保肝膽酸合成，減少肝細胞壞死及膽管擴張。⑦雙歧桿菌：該菌是人體腸道正常菌群中的優(yōu)勢菌種之一，它可與腸上皮細胞特異性結(jié)合,與其他厭氧菌一起共同形成生物學(xué)屏障,阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵, 減少腸源性內(nèi)毒素的來源, 降低血中內(nèi)毒素水平。雙歧桿菌可能通過改善腸屏障功能, 在保護 PNALD 中發(fā)揮有益的作用。  

作者：吳國豪

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